神經束蛋白、抗神經束蛋白抗體與脫髓鞘疾病關系的研究進展

歐莉，胡斌，王成舉，張雨平

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院，重慶400037)

脫髓鞘疾病是以神經髓鞘脫失為主要或始發病變而軸索、胞體和神經膠質受損相對較輕的神經系統疾病，可發生于中樞神經系統或周圍神經系統，如多發性硬化(MS)、慢性炎性脫髓鞘多發性神經病(CIDP)、中樞和周圍神經系統聯合脫髓鞘(CCPD)等[1,2]，這些疾病的病因復雜且多樣。隨著脫髓鞘疾病臨床疾病譜的不斷擴大，研究人員發現神經束蛋白(NF)在維持髓鞘結構和功能穩定方面起著重要作用，而針對NF的抗神經束蛋白抗體可干擾神經沖動的傳導，可能參與了MS、CIDP和CCPD等脫髓鞘疾病的病理生理過程[3,4]。因此，NF及抗神經束蛋白抗體與脫髓鞘疾病關系得到越來越多的重視和研究，其有可能成為揭示脫髓鞘疾病發病機制的重要前提。現將NF、抗神經束蛋白抗體與脫髓鞘疾病關系的研究進展情況綜述如下。

1 NF與抗神經束蛋白抗體

NF是Ranthjen等[5]于1987年在雞的體內發現的一種參與神經束形成的細胞表面蛋白，屬于一種細胞黏附分子，對郎飛結的形成和維持穩定起著至關重要的作用。目前發現有NF140、NF155、NF166、NF180和NF186等5種不同的NF多肽類型，在成熟的中樞和周圍神經系統中，主要表達的是膠質NF155和軸突NF186兩種亞型[6]，與之相對應的抗神經束蛋白抗體亦隨NF表達的不同而功能各異。

NF155存在于膠質細胞中，主要表達于中樞神經系統[7]，它能與某些蛋白連接，形成重要的分子篩和軸突-膠質之間的隔膜樣橫帶，對于維持郎飛結的穩定和離子通道的正常區域化不可或缺[8]。Sherman等[9]在NF155-/-小鼠中發現，盡管caspr蛋白和contactin蛋白總量未減少，但卻不能聚集于結側區。Pillai等[10]通過NF155基因敲除小鼠研究發現神經傳導速率下將和富含鉀離子通道向結區遷移的現象。Ng等[3]通過酶聯免疫吸附法測定抗NF155抗體發現，盡管抗NF155抗體對大鼠NF155的陽性率為22%，但對人的陽性率僅為2.5%～3.8%，它的主要作用是阻斷NF155與caspr蛋白、contactin蛋白之間的相互作用，導致副結節軸膠質交界處的隔膜樣橫帶丟失，導致神經傳導失敗。

研究顯示，在成熟神經元的軸突上，NF186通過與細胞骨架成分錨蛋白G的相互作用維持神經元結構的穩定性[11]；在周圍神經系統中，NF186與基質和雪旺細胞微絨毛中的膠質蛋白相互作用，促進軸突-雪旺細胞微絨毛的附著[12]，即NF186的主要作用是形成結區復合物作為分子屏障限制結側區的蛋白和分子向結區擴散遷移，從而促進有髓軸突結構域的組成和信號沿著軸突的跳躍式傳導。雖然在脫髓鞘疾病患者體內是否存在抗NF186抗體，因疾病譜和檢測方法的不同而尚有爭議，但抗NF186抗體的主要作用得到普遍認同[13]，它會直接影響結側區的絕緣性，造成神經細胞黏附分子丟失，導致錨蛋白不能聚集于結側區，而使原本位于近結側區的鉀離子通道跨過結側區到達結區，造成有髓纖維的快速傳導失敗。

2 NF、抗神經束蛋白抗體與MS的關系

MS是一種中樞神經系統脫髓鞘疾病，其功能障礙的進展并不僅僅局限于脫髓鞘病變，亦是由灰質萎縮和廣泛的神經軸索損傷所共同決定的。Azevedo等[14]的一項研究提示，持續性的神經軸突變性發生于MS的整個病程中。在MS患者的脫髓鞘病變檢測中，發現NF186和NF155復合物缺失、鈉離子通道無法聚集和鉀離子通道侵入；在髓鞘結構重建后，NF155、NF186以及離子通道也實現了正常的區域化，信號在中樞神經系統中的快速傳遞得以恢復。2007年，Mathey等[15]首次報道了約1/3的MS患者中可檢測到抗NF155抗體和抗NF186抗體，發現NF的單克隆抗體可以與補體共同沉積于郎飛結附近，導致自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型的軸索損傷，以此確定了免疫介導的軸突損傷新機制，從而促進了MS的軸突病理學研究進展。此外，Koticha等[16]通過海馬腦片的體外培養模型研究，也證實了抗神經束蛋白抗體以補體依賴性方式抑制軸突損傷，因此，NF可能是自身抗體介導軸索損害的靶抗原。季秋虹等[17]采用ELISA法檢測了MS患者血清及腦脊液中抗NF155抗體水平，并與健康對照患者進行比較，發現MS患者血清和腦脊液中抗NF155抗體平均水平明顯增加，該結果與Mathey等[15]的研究結果相一致。

對血清和腦脊液中抗神經束蛋白抗體的研究，不僅有助于增進對MS等脫髓鞘疾病的發病機制的認識，也可為臨床診斷和治療提供新的思路和途徑。然而Stich等[18]研究發現，原發進行性MS患者與健康對照組之間的抗神經束蛋白抗體血清陽性率無顯著性差異。因此，抗神經束蛋白抗體和MS的關系以及能否將抗神經束蛋白抗體作為MS疾病診斷的血清學標志物，還需要進一步的基礎實驗和大樣本的臨床病例進行深入研究。

3 NF、抗神經束蛋白抗體與CIDP的關系

CIDP是一種影響周圍神經系統的后天免疫介導性疾病，細胞和體液免疫都可能在CIDP中發揮致病性作用。由于缺乏特異性的檢測手段，CIDP在診斷和鑒別診斷方面存在一定困難。近年來，有關CIDP特異性生物標志物的研究取得了一定進展。2012年，Ng等[3]通過酶聯免疫吸附法在CIDP患者的血清中檢測出抗NF155抗體。隨后Querol等[19]通過流式細胞術開發了一種更為特異的抗體檢測方法，53例CIDP患者血清檢測發現有2例抗NF155抗體陽性，陽性率為3.8%，且該抗體均為IgG4亞型；后又在8例對靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)反應差的CIDP患者中發現2例抗NF155抗體陽性患者。但是，CIDP患者是否存在抗NF186抗體仍有爭議。Devaux等[20]研究顯示，CIDP患者中有12%的抗NF186抗體陽性率，而Ogata等[21]的研究顯示，CIDP患者中抗NF186抗體陽性率為0。

在有關治療的研究[21]方面，抗NF155 IgG4抗體陽性的CIDP患者對IVIg治療無效率高達69.2%～100%，其原因可能是IgG4抗體不參與補體激活途徑，且較少與免疫球蛋白的Fc受體區域結合，而IVIg起治療作用的機制就是封閉Fc-R區域。與此同時，研究者發現抗NF155 IgG4抗體陽性的CIDP患者對血漿置換(PE)治療敏感。針對日本[22]和西班牙[19]抗NF155 IgG4抗體陽性的CIDP患者的研究顯示，PE治療有效率分別為66.7%和100%。馬妍等[23]報道1例抗NF155 IgG4抗體陽性的CIDP患者，經PE和口服免疫抑制劑序貫治療后，隨訪6個月時患者臨床表現有所改善。

4 NF、抗神經束蛋白抗體與CCPD的關系

1986年Amit等[24]首先提出了CCPD的概念，隨后正式命名為聯合中樞和周圍脫髓鞘，即周圍神經系統和中樞神經系統同時或相繼發生脫髓鞘。雖然30余年來有關CCPD的病例報道或小樣本研究不斷開展，但目前仍沒有統一的診斷標準和確切的人群CCPD發病率報道。2016年，Ogata等[25]的調查顯示，CCPD的患病率不足MS的0.25%或CIDP的2.8%，平均發病年齡32歲，男女比例為1∶2.6，發病方式以亞急性為主，臨床病程以復發緩解型為常見。2013年，Kawamura等[26]首次報道了抗NF155抗體陽性的CIDP患者，然而由于檢測方法和使用抗原種類的不同，CCPD中抗NF155抗體的陽性率因研究而異。綜合分析發現，抗NF155抗體陽性CCPD患者具有如下特點：①中樞和周圍神經系統受累是同時或順序發生的，受累時間長短不一；②中樞神經系統表現為彌漫性傳導減慢伴局灶性傳導失敗，與CIDP無明顯區別；③MS是周圍神經系統受累的最典型表現；④腦脊液檢查在大多數情況下無特異性，但腦脊液蛋白量有不同程度的增加；⑤糖皮質激素、免疫球蛋白、血漿置換和干擾素治療可能有效。

CCPD是一種不同于單純中樞神經系統脫髓鞘或周圍神經系統脫髓鞘的新疾病體，大部分患者表現為中樞或周圍神經系統單獨起病或僅有亞臨床癥狀，這給該病的早期診斷和治療帶來極大的困難。對于抗NF155抗體陽性CCPD患者的病因，極有可能是存在于結區或結側區的抗神經束蛋白抗體破壞了軸膠質結構的完整性，繼而導致中樞和周圍神經系統的炎性脫髓鞘[27]。以自身抗體作為切入點，對CCPD患者的研究將成為未來探索方向。

綜上所述，NF在維持髓鞘結構和功能穩定方面起到重要作用，而其相關抗體可能參與了MS、CIDP和CCPD等脫髓鞘疾病的病理生理過程，雖然研究顯示患者的血清或腦脊液中存在著較高水平的抗NF186抗體和抗NF155抗體，但其作用機制尚不明確，NF、抗神經束蛋白抗體與脫髓鞘疾病的關系還需要進一步的研究。