2例兒童Gitelman綜合征的基因診斷

施會敏，黃玉萍，董娜，薛娟，張愛青，甘衛華

(南京醫科大學第二附屬醫院，南京210003)

Gitelman綜合征(GS)又稱家族性低鉀低鎂血癥，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，以低鉀血癥、低鎂血癥、代謝性堿中毒、低尿鈣、繼發性高腎素-醛固酮血癥以及正常或偏低的血壓為主要特征[1]。目前已明確GS發病主要是由于編碼噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉運體(NCCT)的SLC12A3基因突變導致[2]。GS常在兒童或青少年期發病，且兒童GS的臨床表現具有較大異質性，部分患兒起病隱匿，臨床中易被誤診、漏診，延誤治療。本研究探討了GS的基因診斷方法，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患兒1：男性，2歲，2017年8月因“嘔吐4天”入院。患兒4天前有一過性發熱，熱退后出現嘔吐，2～3次/天，非噴射性，嘔吐物為胃內容物，量不多；患兒長期便秘，大便3～5天/次，需予開塞露通便。患兒妹妹于生后3月齡時因“嘔吐4天”于外院救治無效死亡。患兒既往無長期服用利尿劑史，出生史無特殊，生長發育正常。入院體格檢查顯示：體溫36.6 ℃，脈搏110次/分，呼吸26次/分，血壓80/52 mmHg，體質量14.8 kg，身高88 cm；神志清晰，反應可，心、肺、腹及神經系統查體未見異常。實驗室檢查結果顯示：血鉀2.07 mmol/L，血鎂0.52 mmol/L，血氯93.30 mmol/L，血pH值7.44，血HCO3-24.20 mmol/L，臥位醛固酮146.13 ng/mL，尿鈣/尿肌酐比值(尿Ca/Cr)0.01，提示存在低鉀、低鎂血癥和低氯性代謝性堿中毒。患兒心電圖檢查提示竇性心律，ST段V1～V3下移≥0.05 mV。泌尿系統B超及腎上腺MRI掃描均未見異常。患兒入院后先予靜脈補鉀、肌注硫酸鎂治療，好轉后予氯化鉀水劑、門冬氨酸鉀鎂片口服治療，出院時其臨床癥狀完全緩解，血鉀、血鎂恢復至正常水平。

患兒2：男性，4歲，2018年10月因“發現低鉀血癥9月余”入院。患兒2017年12月因“熱性驚厥”于外院就診時發現血鉀顯著降低，予口服補鉀治療后血鉀仍低于正常值，波動于2.27～3.02 mmol/L。患兒無多飲、多尿，無乏力、手足搐搦、肌肉痙攣及關節痛，精神食納可，大小便正常。患兒既往無長期服用利尿劑史，出生史無特殊，生長發育正常，家族中無類似患者。入院體格檢查顯示：體溫36.0 ℃，脈搏100次/分，呼吸25次/分，血壓88/56 mmHg，體質量16.3 kg，身高102 cm；神志清晰，反應可，心、肺、腹及神經系統查體未見異常。實驗室檢查結果顯示：血鉀3.06 mmol/L，血鎂0.68 mmol/L，血氯94.50 mmol/L，血pH值7.42，血HCO3-25.60 mmol/L，臥位醛固酮140.83 ng/mL，血清腎素0.43，尿Ca/Cr 0.13，提示存在低鉀、低鎂血癥和低氯性代謝性堿中毒。心電圖未見異常。泌尿系統B超及腎上腺MRI掃描均未見異常。患兒入院后予氯化鉀水劑口服治療，出院時血鉀、血鎂已恢復至正常水平。

1.2 基因檢測方法 經患兒家長同意、簽署知情同意書，并獲南京醫科大學第二附屬醫院倫理委員會批準后，抽取患兒及其父母外周血各2 mL，送北京邁基諾醫學檢驗所進行基因全外顯子測序。

2 結果

基因檢測結果顯示，患兒1的SLC12A3基因發生2個雜合突變，分別為15號外顯子c.1 925 G>A錯義突變、24號外顯子c.2 843 G>A無義突變；患兒1母親的SLC12A3基因發生1個雜合突變，為15號外顯子c.1 925 G>A錯義突變；患兒1父親的SLC12A3基因發生1個雜合突變，為24號外顯子c.2 843 G>A無義突變。患兒2的SLC12A3基因發生2個雜合突變，分別為5號外顯子c.625 G>T錯義突變、24號外顯子c.2 875_2 876 del移碼突變；患兒2母親的SLC12A3基因發生1個雜合突變，為5號外顯子c.625 G>T錯義突變；患兒2父親的SLC12A3基因發生1個雜合突變，為24號外顯子c.2 875_2 876 del移碼突變。根據基因檢測結果，2例患兒均明確診斷為GS。

3 討論

目前，國內GS典型病例的報道中以成人居多，兒童GS病例數量相對較少，且兒童病例臨床表現異質性較大，部分患兒起病隱匿，因其他原因如矮小、生長發育遲緩、外科手術等接受檢查時發現低鉀血癥，且通過基因檢測確診，提示我們臨床中GS患兒易漏診、誤診以致延誤治療。

GS由美國醫生Gitelman于1966年首次報道，其典型特征為低鉀血癥、低鎂血癥、低氯性代謝性堿中毒及低尿鈣，可合并繼發性高腎素-醛固酮活性，血壓正常或偏低[3]。既往GS被認為是一種罕見病，但隨著基因診斷技術的發展與廣泛應用，越來越多的GS病例被診斷并報道，GS成為最常見的遺傳性失鹽性腎小管疾病之一[4]。歐洲人中GS發病率約為1/40 000，但其雜合體攜帶率約為1%，亞洲人群發病率高于歐美人群，日本人發病率高達10.3/10 000，雜合體攜帶者約為6.4%[5]。研究[2]發現，編碼分布于腎臟遠曲小管的對噻嗪類利尿劑敏感的NCCT的SLC12A3基因突變是其主要致病原因。SLC12A3基因的功能缺失導致NCCT的結構和/或功能異常，進而引起腎臟遠曲小管對鈉氯重吸收障礙，導致低血容量、繼發性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活、低血鉀及代謝性堿中毒等一系列病理生理和臨床表現[6]。目前已知的SLC12A3基因突變位點有400多個，包括錯義突變、無義突變、剪切突變、讀碼框位移突變等，以錯義突變為主，且雜合突變較純合突變更為常見[7]。研究[8]報道，T60M可能是中國患病人群最常見的突變位點。本研究中2例患兒均檢測到SLC12A3基因的雜合突變，與相關研究報道一致。值得注意的是，并非所有的GS均由SLC12A3基因突變導致，近來發現編碼腎小管基底膜氯離子通道的CLCNKB基因突變亦可致GS[9]。但本研究2例患兒均未檢測到有該基因的突變，推測CLCNKB基因突變致GS的病例更為少見。

GS常在兒童或青少年期發病，患兒可有乏力、嘔吐、納差、腸蠕動減慢、痙攣等表現，但其臨床表現異質性大，起病隱匿[1]。本研究2例患兒均為學齡前期兒童，初次起病時分別以“嘔吐”及“熱性驚厥”為主要臨床表現，行相關檢查時發現顯著低鉀、低鎂血癥、代謝性堿中毒及低尿鈣，行基因檢測明確SLC12A3基因突變而確診。研究[10]顯示，GS的發病年齡最小為出生后即出現臨床癥狀，且發病年齡越小癥狀可能出現越嚴重的表型。低鉀血癥不僅影響消化、呼吸、心血管、內分泌和神經等多器官系統，還可致腎小管空泡變性，進一步加重腎小管損傷。患兒若未獲得及時診治，可引起生長發育遲緩、骨骼畸形和心律失常等嚴重并發癥，甚至危及生命[11]。

GS的診斷主要根據患者的臨床表現及生化指標，基因檢測為確診的金標準。臨床診斷時GS需與經典型Bartter綜合征(BS)相鑒別，二者可有共同表現如低鉀血癥、代謝性堿中毒、高腎素-血管緊張素-醛固酮血癥和血壓正常或偏低。二者鑒別要點主要為：GS較經典型BS發病年齡晚、病情輕，且GS多伴有低鎂血癥、低尿鈣癥，而經典型BS血鎂和尿鈣多正常。然而上述表現均無特異性，鑒別困難時氯離子清除試驗和致病基因檢測可助確診[12]。本研究中2例患兒的臨床表現與經典型BS均有一定程度的重疊，最終通過基因檢測確診。

GS的治療以對癥治療為主，目的是糾正電解質紊亂、緩解臨床癥狀[13]。主要治療措施是補充氯化鉀，由于低鎂血癥未糾正時低鉀血癥往往難以糾正，故補鉀同時需補充鎂離子，以利于電解質及酸堿平衡紊亂的糾正。關于鎂離子的補充，國外推薦氯化鎂，國內多使用門冬氨酸鉀鎂片[14]。若補鎂治療后低鉀血癥癥狀仍無法糾正，可予安體舒通、氨苯蝶啶等治療；對于合并生長發育遲緩者，可予吲哚美辛促進生長發育。此外，診治過程中還需評估患者有無發生心律失常的危險因素。本研究中2例患兒經補充氯化鉀和/或門冬氨酸鉀鎂片治療后臨床癥狀均得到緩解、電解質恢復正常，但后期仍需隨訪觀察。通常認為，GS患者長期預后良好。

綜上所述，GS患兒起病隱匿，臨床表現異質性大，主要為低鉀血癥、低鎂血癥、低氯性代謝性堿中毒，基因檢測為確診的金標準，SLC12A3基因突變是其主要致病原因；GS的治療以對癥治療為主，補充氯化鉀、鎂離子，糾正電解質紊亂。因其潛在危險性，GS是少見但可能嚴重威脅兒童健康的疾病之一，臨床醫生應提高對該病的認識，以助降低漏診、誤診率，從而早期診斷、合理治療及改善預后。