宮外發育遲緩早產兒血游離肉堿水平、胰島素抵抗指數變化觀察及其相關性分析

劉艷明

(廣西醫科大學第一附屬醫院，南寧530021)

宮外發育遲緩(EUGR)是指新生兒出生后生長發育計量指標在相應宮外生長速率期望值的第10百分位水平以下(≤生長曲線的第10百分位)。隨著圍生醫學的發展，早產兒的存活率逐年提高，早產兒生長發育遲緩不僅影響近期的體格發育，還會影響神經系統發育及遠期健康，同時對體內代謝機制的改變也有遠期影響,可導致其成年后患代謝性疾病、心血管疾病的危險性增加,為目前兒科研究的熱點之一。研究[1]顯示，胰島素抵抗可能是從EUGR到成年后發生上述一系列疾病的過程中一個潛在的中心性病理環節，脂肪代謝紊亂與胰島素抵抗密切相關。肉堿又名肉毒堿，是人體內一種水溶性的小分子氨基酸衍生物，與人體能量代謝密切相關。研究[2]顯示，早產兒血游離肉堿和紅細胞內乙酰肉堿水平顯著降低且與胎齡有關。本課題組前期研究[3]表明，單純性肥胖兒童血游離肉堿與胰島素抵抗及脂肪代謝密切關系。本研究觀察了EUGR早產兒血游離肉堿水平及胰島素抵抗指數(InRI)，并分析其相關性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年9月～2017年9月廣西醫科大學第一附屬醫院收治的早產兒100例，胎齡28～37周，根據糾正胎齡40周時的體質量曲線，分為EUGR早產兒組和非EUGR早產兒組。EUGR早產兒組32例，男18例、女14例，出生時胎齡為(29.1±3.8)周；非EUGR早產兒組68例，男37例、女31例，出生時胎齡為(34.6±2.5)周。同期選取足月適于胎齡兒30例作為健康對照組，男17例、女13例，出生時胎齡為(38.0±1.5)周。排除出生時嚴重窒息、先天性疾病、代謝性疾病及染色體疾病及明顯外觀畸形等新生兒。

1.2 各組血游離肉堿檢測 各組出生后第3天及糾正胎齡40周時采集足跟血，滴于專用濾紙上，形成1個直徑為0.80～1.00 cm的均勻血斑，在空氣中自然干燥后，采用API 3200串聯質譜儀檢測血游離肉堿水平。

1.3 各組InRI、胰島素抵抗相關炎癥因子測算 各組出生后第3天及糾正胎齡40周時采集股靜脈血，放射免疫法測定空腹靜脈血胰島素(FINS)水平，葡萄糖氧化酶法測定空腹靜脈血葡萄糖(FBG)水平，ELISA檢測血清胰島素抵抗相關炎癥因子單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)水平，計算InRI。InRI=(FPG×FINS)/22.5。

2 結果

2.1 各組血游離肉堿水平比較 EUGR早產兒組出生后第3天、糾正胎齡40周時血游離肉堿水平分別為(32.67±10.75)、(40.25±15.82)μmol/L，非EUGR早產兒組分別為(35.05±20.15)、(54.17±18.35)μmol/L，健康對照組分別為(48.05±16.58)、(50.72±36.05)μmol/L，同一時間點血游離肉堿水平組間相比，P均<0.05。

2.2 各組InRI及MCP-1、MIP-1α水平比較 EUGR早產兒組出生后第3天、糾正胎齡40周時InRI分別為0.38±0.04、0.65±0.03，MCP-1分別為(122.13±57.18)、(450.13±37.05)pg/mL，MIP-1α分別為(63.60±31.65)、(275.24±28.52)pg/mL；非EUGR早產兒組InRI分別為0.35±0.02、0.31±0.04，MCP-1分別為(118.55±37.28)、(105.73±49.22)pg/mL，MIP-1α分別為(70.52±27.48)、(82.05±18.56)pg/mL；健康對照組InRI分別為0.29±0.05、0.28±0.03，MCP-1分別為(75.08±54.15)、(80.52±34.05)pg/mL，MIP-1α分別為(80.93±24.35)、(81.05±54.05)pg/mL；其中，EUGR早產兒組出生后第3天、糾正胎齡40周時InRI、MCP-1、MIP-1α與健康對照組相比，P均<0.05；EUGR早產兒組糾正胎齡40周時InRI、MCP-1、MIP-1α與非EUGR早產兒組相比，P均<0.05；非EUGR早產兒組出生后第3天InRI、MCP-1、MIP-1α與健康對照組相比，P均<0.05；非EUGR早產兒組糾正胎齡40周時MCP-1與健康對照組相比，P<0.05。

2.3 EUGR早產兒血游離肉堿與InRI、MCP-1、MIP-1α相關性分析 相關性分析結果顯示，EUGR早產兒血游離肉堿水平與InRI、MCP-1、MIP-1α呈負相關關系(r分別為-0.59、-0.72、-0.51，P均<0.05)。

3 討論

肉堿的化學名為3-羥基4-三甲基銨丁酸，是人體的一種條件營養要素，來源于肉質飲食，也可在體內通過賴氨酸和甲硫氨酸合成。游離肉堿通過?；D移酶形成酰基肉堿，在線粒體脂肪酸氧化過程中發揮不可替代的作用。Lin等[9]研究顯示，孕婦容易出現肉堿的缺乏，孕期游離肉堿狀態與新生兒早產、低出生體重有關。傅慧青等[10]研究顯示，早產兒生后血游離肉堿水平低于足月兒，生后28天有所恢復，但仍低于足月兒。本研究結果也顯示，與健康對照組相比，早產兒生后第3天、糾正胎齡40周時血游離肉堿水平降低，提示早產兒存在不同程度肉堿缺乏狀態。研究[11]顯示，在新生兒中，肉堿生物合成途徑必需的丁基甜菜堿羥化酶缺乏足夠的活性，其活性僅為成人的12%，這是新生兒左卡尼汀缺乏的原因，尤其是早產兒，組織內左卡尼汀儲存量不足及缺乏、孕晚期左卡尼汀的胎盤轉運，進一步削弱左卡尼汀生物合成的能力。本研究進一步分析早產兒游離肉堿水平與EUGR的關系，結果表明EUGR早產兒組與非EUGR早產兒組比較，生后第3天、糾正胎齡40周血游離肉堿降低更明顯。

隨著醫療技術及經濟的不斷進步，越來越多的早產兒能在新生兒重癥監護病房中得到全面救治。盡管早產兒的成活率在不斷上升，但早產兒由于在宮內已經存在先天性營養存儲不足、胃腸功能發育不良，另外早產兒尤其是極低及超低出生體重兒生后容易出現各種早產兒相關合并癥，如新生兒呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發育不良、喂養不耐受等，容易出現EUGR。目前最新的系統研究[4]表明，早產兒EUGR的發生不僅影響近期疾病預后，如住院時間延長、早產兒支氣管肺發育不良等，也會導致遠期后遺癥的發生，如腦室周圍腦白質軟化，甚至影響其早產兒遠期生存質量。EUGR除了直接導致早產兒體格發育遲緩外，EUGR對早產兒遠期神經系統發育的影響以及內分泌代謝系統的不良影響更不容忽視。研究[5]顯示，胎兒生長遲緩(FGR)與成人后期的代謝和心血管并發癥的發生密切相關,這些并發癥包括心血管疾病和胰島素抵抗綜合征,涉及脂質代謝異常、糖耐量異?；?型糖尿病。胰島素抵抗可能在胎兒生長遲緩與成年疾病的聯系中起著十分重要作用。有研究[6]顯示，FGR患兒在生命早期存在胰島素敏感性降低和不同程度的胰島素抵抗。有研究[7]結果顯示，EUGR組及非EUGR組早產兒血清脂聯素水平在生后第1天無明顯差異，而非EUGR組早產兒隨日齡的增加血清脂聯素水平明顯提高，證實脂聯素與胰島素敏感性之間密切關系。本研究發現，與非EUGR早產兒組比較，EUGR早產兒組生后糾正胎齡40周時反映胰島素抵抗相關指標InRI值升高，且MCP-1、MIP-1α水平升高，提示早產兒在宮外生長出現發育遲緩時存在不同程度胰島素抵抗。趙益偉等[8]的研究也顯示，早產兒在宮外生長出現發育遲緩比率較大，并與胰島素敏感性關系密切，胰島素敏感性越低，早產兒生長越緩慢。

肉堿是人體不可缺少的重要營養素之一，游離狀態肉堿又稱為左旋肉堿或左卡尼汀，主要功能是作為長鏈脂肪酸透過線粒體內膜的載體，通過脂肪酸代謝維持生理活動所需的能量。左旋肉堿以脂酰肉堿形式將長鏈脂肪酸從線粒體膜外轉運到線粒體膜內，在線粒體內進行氧化，促進三羧酸循環，從而產生三磷酸腺苷，協助細胞完成正常的生理功能和能量代謝。肉堿系統決定胰島素調節脂肪和葡萄糖在肌肉中的代謝率，這一機制也參與肥胖、心臟病和2型糖尿病的形成[12]。本研究結果顯示，EUGR早產兒生后糾正胎齡40周時血游離肉堿水平與InRI呈負相關。

脂肪組織巨噬細胞及其分泌可能有助于維持脂肪組織的代謝穩態，然而高脂飲食誘導脂肪組織M1巨噬細胞極化和招募可能促進脂肪慢性炎性的發生從而導致血糖代謝的紊亂和胰島素抵抗。研究[13]顯示，巨噬細胞分泌的趨化因子MIP-1α、MCP-1的水平可能間接反映單核/巨噬細胞的活性，在胰島素抵抗發生中起關鍵作用。本研究結果顯示，與非EUGR早產兒組比較，EUGR早產兒組糾正胎齡40周時胰島素敏感性下降，InRI及胰島素抵抗相關炎癥因子MCP-1、MIP-1α明顯升高，同時進一步分析早產兒生后糾正胎齡40周血肉堿水平與胰島素抵抗相關炎癥因子MCP-1、MIP-1α呈明顯負相關。以上結果提示早產兒生后早期血游離肉堿水平的變化可能與早產兒生后早期生長及胰島素抵抗相關，但早產兒游離肉堿水平降低在EUGR及胰島素抵抗發生中確切機制尚未明了。鑒于血脂紊亂與胰島素抵抗和代謝綜合征的關系已經得到大量研究的證實，而肉堿在體內與脂肪酸代謝密切相關，因此可以推測EUGR早產兒由于體內肉堿的缺乏，導致脂肪的代謝紊亂，進而促進胰島素抵抗的發生。

總之，本研究顯示宮外發育遲緩早產兒生后早期血游離肉堿水平降低，伴宮外發育遲緩早產兒降低更明顯，早產兒血游離肉堿水平可能與生長及胰島素抵抗相關，監測早產兒血游離肉堿水平對于防治宮外發育遲緩早產兒生后早期代謝紊亂可能有益。盡管有研究表明孕期增加肉堿的攝入，可以增加胎兒肉堿的儲備、改善胎兒心肌和肝臟能量代謝，降低早產的風險[14]，臨床也有早產兒補充肉堿的研究報道[15]，但是目前對于宮外發育遲緩早產兒是否需要常規補充肉堿、如何添加、長期添加的安全性等問題均需要進一步的深入研究。