自身免疫性腦炎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病重疊

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)感染與免疫疾病科，北京 100050

1 自身免疫性腦炎概述

自身免疫性腦炎是自身免疫機(jī)制導(dǎo)致的腦部炎性疾病，近年來成為神經(jīng)科關(guān)注的熱點(diǎn)，國內(nèi)報(bào)道病例逐漸增多，并制定了《中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》[1]。自身免疫性腦炎通常為急性或亞急性起病，以意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、精神行為異常和認(rèn)知功能異常等為主要臨床表現(xiàn)，少見發(fā)熱。自身免疫性腦炎患者頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查結(jié)果可表現(xiàn)為正常，或是在邊緣葉系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)。腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查結(jié)果可顯示為正常，或是白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白水平輕度增加，而在CSF中檢測出自身免疫性腦炎抗體是診斷自身免疫性腦炎的重要指標(biāo)[2]。

自身免疫性腦炎相關(guān)抗體可分為細(xì)胞內(nèi)靶向抗原抗體和細(xì)胞表面靶向抗原抗體2類。細(xì)胞內(nèi)靶向抗原抗體主要包括抗神經(jīng)元核抗體1型（Hu抗體）、抗副腫瘤性神經(jīng)元抗原抗體（Ma抗體）和抗坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白抗體（CV2抗體）等，該類抗體陽性的自身免疫性腦炎主要由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)，病變的腦組織有特異性CD8＋T細(xì)胞浸潤，常導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損害，對(duì)免疫治療反應(yīng)較差，95%可以合并惡性腫瘤。細(xì)胞表面靶向抗原抗體可分為突觸受體抗體、細(xì)胞膜表面蛋白抗體和細(xì)胞膜表面離子通道抗體，主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體、抗γ-氨基丁酸β受體（gamma-aminobutyric acid β receptor，GABAβR）抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（leucine-rich, glioma inactivated protein 1，LGI1）抗體，以及抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2（contactin-associated protein-like 2，CASPR2）抗體等；該類抗體陽性的自身免疫性腦炎主要由抗體介導(dǎo)，很少出現(xiàn)腦組織炎性浸潤，常介導(dǎo)可逆性突觸傳遞損害，對(duì)免疫治療的反應(yīng)性較好，合并腫瘤的概率較小[3]。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘病（central nervous system idiopathic inflammatory demyelinating diseases，CNS-IIDDs）

CNS-IIDDs是一組免疫相關(guān)或存在遺傳易患性的特發(fā)于腦（包括視神經(jīng)）和（或）脊髓的炎性脫髓鞘疾病，病理表現(xiàn)以脫髓鞘及炎性細(xì)胞浸潤為主，主要包括視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitisoptica spectrum disorders，NMOSD）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）、Balo同心圓硬化（Balo's concentric sclerosis，BCS）和急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）等不同的臨床表型。

近年來，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道了髓鞘抗體與CNS-IIDDs之間的關(guān)系，已發(fā)現(xiàn)CNS-IIDDs患者存在多種自身抗體，包括抗水通道蛋白4（aquaprorin-4，AQP4）抗體、抗髓鞘少突膠質(zhì) 細(xì)胞 糖蛋 白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體、抗髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗體和抗髓鞘相關(guān)糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）抗體等，其中以AQP4抗體和MOG抗體最為常見[4-5]。

AQP4是CNS主要的水通道蛋白，主要表達(dá)于星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突。AQP4抗體主要存在2種異構(gòu)體，即M1和M23。AQP4抗體通過以下途徑導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞損傷：（1）與AQP4表面的M1或M23結(jié)合，引起體內(nèi)抗體依賴、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），影響腦組織中水分子的運(yùn)輸，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等；（2）通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)形成膜攻擊復(fù)合物（membrane attack complex，MAC），改變細(xì)胞內(nèi)滲透壓，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等的溶解。AQP4抗體被認(rèn)為是NMOSD的特異性標(biāo)志物[6-7]。

MOG最初于1984年經(jīng)小鼠單抗8-18C5確定并命名，是特異性表達(dá)于CNS少突膠質(zhì)細(xì)胞上的表面糖蛋白，位于髓鞘結(jié)構(gòu)的最外層，是CNS-IIDDs的靶抗原[8]。在體外誘導(dǎo)補(bǔ)體介導(dǎo)下，MOG抗體可以破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞的微管組織，導(dǎo)致髓鞘堿性蛋白變性以及軸索蛋白表達(dá)異常，從而引起CNS病變。MOG抗體常出現(xiàn)在單時(shí)相ADEM、AQP4抗體陰性NMOSD、視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎中[9]。

3 自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊

近期，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)數(shù)例自身免疫性腦炎與炎性脫髓鞘病相重疊的病例，如MOG抗體陽性腦炎[10-11]、MOG抗體陽性合并NMDAR腦炎（overlapping syndrome of MOG-ab disease and NMDAR encephalitis，MNOS）[12]以及AQP4抗體陽性合并 NMDAR 腦炎（overlapping syndrome of AQP4-IgG-positive NMOSD and NMDAR encephalitis，ANOS）[13]等。與單純的NMOSD和MOG抗體疾病不同，上述3種疾病均存在腦炎相關(guān)癥狀，其中以精神行為或認(rèn)知功能障礙最為常見。

與經(jīng)典NMDAR腦炎相比，MNOS或ANOS患者臨床癥狀較輕，意識(shí)障礙發(fā)生比例較低。此外，約50%的患有NMDAR腦炎的年輕女性合并卵巢癌；但是在MNOS或ANOS患者中，合并卵巢癌者罕見[14]。因此，有學(xué)者認(rèn)為是自身免疫異常導(dǎo)致自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊，而非腫瘤[15]。在影像學(xué)表現(xiàn)方面，2/3的MOG抗體陽性患者[16-18]或NMOSD患者存在腦部病變[6,19]，其病灶大多位于幕下；然而，100%的MNOS和94%的ANOS患者存在幕上病變[20]。因此，對(duì)于存在精神行為或認(rèn)知功能異常且有幕上病變的MOG抗體陽性患者或NMOSD患者，需考慮與NMDAR重疊的可能性，應(yīng)進(jìn)行NMDAR抗體檢測。

相較于AQP4抗體，MOG抗體更常與NMDAR腦炎共存，發(fā)病呈年輕化，在與NMDAR腦炎相關(guān)的急性期發(fā)作期內(nèi)對(duì)類固醇和丙種球蛋白的治療反應(yīng)較好，預(yù)后也較好。有研究發(fā)現(xiàn)，11.9%的MOG抗體陽性患者合并NMDAR抗體，明顯高于NMOSD患者（0.6%）[20]。如要了解更多疾病特征，還需開展更大樣本量的前瞻性多中心研究予以明確。

4 自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊的可能機(jī)制

自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊的機(jī)制尚不明確。自身免疫性腦炎的機(jī)制為神經(jīng)元功能改變，從而引起癲癇發(fā)作、精神行為異常和認(rèn)知障礙等。CNS-IIDDs的機(jī)制為膠質(zhì)細(xì)胞功能異常，引起脫髓鞘和星形細(xì)胞病等。AQP4抗體促進(jìn)免疫介導(dǎo)下星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，并導(dǎo)致星形細(xì)胞病；MOG抗體引起少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷和原發(fā)性脫髓鞘，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞病。

研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞表面含有NMDAR[21]，由此推測可能存在膠質(zhì)細(xì)胞抗體與神經(jīng)元的交叉免疫反應(yīng)，因此MOG抗體更易與NMDAR腦炎重疊。另一方面，盡管MOG抗體相關(guān)腦炎患者在急性期存在廣泛的皮質(zhì)受累和CSF細(xì)胞數(shù)增多，但CSF MBP水平未見明顯升高，因此MOG抗體可能與腦炎的發(fā)病機(jī)制并非直接相關(guān)。此外，病毒性腦炎患者在疾病后期可發(fā)生感染后脫髓鞘病，推測可能是病毒感染后啟動(dòng)了針對(duì)髓鞘的自身免疫反應(yīng)。病毒性腦炎患者也會(huì)繼發(fā)自身免疫性腦炎，可能是病毒感染后同時(shí)啟動(dòng)了針對(duì)神經(jīng)元的自身免疫反應(yīng)。總之，今后尚待明確不同抗體（如AQP4抗體、MOG抗體和NMDAR抗體）在發(fā)病機(jī)制中的相互作用，從而闡明自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊的機(jī)制。

5 結(jié) 語

綜上所述，自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊時(shí)易于漏診，但其在臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)等方面具有相對(duì)獨(dú)特的特征，因此必要時(shí)應(yīng)同時(shí)檢測自身免疫性腦炎和CNS-IIDDs相關(guān)抗體。今后尚待開展進(jìn)一步的研究，以探討自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs更多的臨床特征以及重疊的機(jī)制。