正常結構心臟室性心律失常的遺傳學基礎

齊杰 姜運秋 譯 劉興鵬 審校

家族性心律失常綜合征的致心律失?；|包括心臟的電學改變(原發性心律失常綜合征)和結構改變(繼發性心律失常綜合征)。本文將著重講述原發性心律失常綜合征。Brugada教授對原發性心律失常綜合征作如下分類，① 長QT綜合征；② Brugada綜合征：右胸前導聯ST段抬高、右束支阻滯、心源性猝死；③ 兒茶酚胺敏感性多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycar-dia，CPVT)/室顫；④ 短聯律間期尖端扭轉型室速；⑤ 短QT綜合征；⑥ 孤立性傳導異常(房室結、束支)；⑦ 房顫、心房靜止；⑧ 特發性室顫。

2013年，美國心律學會(HRS)、歐洲心律學會(EHRA)與亞太美心律學會(APHRS)聯合發表了《遺傳性原發性心律失常綜合征診斷、危險分層和管理的專家共識》[1]。該共識對遺傳性心律失常綜合征做出如下分類：① 長QT綜合征；② Brugada綜合征；③ CPVT/室顫；④ 短QT綜合征；⑤ 早期復極綜合征/特發性室顫；⑥ 進行性心臟傳導疾?。虎?嬰兒猝死綜合征/心律失常猝死綜合征。原發性心律失常綜合征的致病基因相當多。如今我們明確了Brugada綜合征相關的20多個基因，長QT綜合征的17個基因，CPVT/室顫的6個基因，短QT間期綜合征的3個基因，早期復極綜合征/特發性室顫的2個基因和進行性心臟傳導疾病的3個基因。

1 分子篩查結果

Hofman等[2]歷時15年(1996—2010年)對遺傳性心律失常綜合征進行分子篩查，于2013年發表了研究結果，找到了能夠預測和預防家族性心臟性猝死事件的基因手段。1996年，在長QT綜合征被首次報道之后，遺傳咨詢逐漸興起。根據美國醫療中心(AMC)的遺傳咨詢數據，長QT綜合征患者基因突變的發生率在50%～60%，Hofman等[2]報道為50%。這個比例在CPVT患者中是40%，Brugada綜合征中為30%。分子診斷的陽性率與患者是否有家族史明確相關。這篇文章將“家族史”定義為該家族中存在第二名明確患有遺傳性心律失常綜合征或40歲前發生心臟性猝死的個體。家族史陽性患者，其基因突變的發生率很高。在長QT間期綜合征患者中，基因突變的發生率超過80%；而在個體患者中僅有25%發生基因突變。該比例在Brugada綜合征患者中分別為40%和20%。在CPVT患者中，該比例分別為75%和20%。

2 心臟性猝死后的家族篩查

有多少猝死患者的病因是上述疾病呢？我們研究了140個至少有一名50歲以下家族成員發生猝死的家族。在研究開始前，我們對死亡個體及其他家庭成員均未做診斷。研究中對家庭成員進行了一些常規的心臟相關檢查，包括心電圖、平板運動試驗心電圖、超聲心動圖、血膽固醇水平，必要時行磁共振成像檢查。我們檢測了所有可獲得的病理標本，并進行分子基因學篩查[3]。死者的病理尸檢并非強制進行，所以僅有半數死亡病例有病理檢查結果。僅通過分析猝死者家庭成員，我們發現33%的猝死者存在基因突變，這意味著1/3的猝死者可在其家庭成員中發現遺傳學原因。對死亡病例的死因進行亞組分析，結果顯示：1～14歲亞組的死因均為原發性心律失常綜合征；15～29歲亞組可見少量心肌病患者，偶見早發冠心病患者；30～49歲亞組原發性心律失常綜合征占所有病例的2/3，但心肌病和冠心病也是重要的死因。如果每10歲分一組，1～10歲猝死者中基因突變陽性率極高，為70%；而年齡最大的亞組陽性率僅為20%。

心律失常猝死綜合征包括所有原發性心律失常綜合征，是心臟結構正常者發生心臟性猝死的常見原因。在2004年至今的文獻[4-10]總結中，心律失常猝死綜合征約占心臟性猝死的20%～30%，有時甚至能達40%。

當尸檢的結果不確切時，傾向于按原發性心律失常綜合征而非心肌病處理。Papadakis等[11]2013年發表的研究納入了368例SCD死者，其家庭成員接受了心臟方面的評估。部分死者心臟病因確切，部分死者解剖結果正常，但文章的重點是其中41個(12%)尸檢結果不確切的病例。這41個病例中有21個家族基因篩查結果為陽性，其中絕大多數為致心律失常綜合征；14例被診斷為Brugada綜合征；4例長QT綜合征；1例CPVT。上述篩查結果在構成上與SADS患者的結果非常相似。因此，病理學檢查結果不確切的病例與病理檢查正常的個體應被同等對待，其家族成員也應該被同等對待。

3 各疾病的基因診斷

回到原發性心律失常綜合征的分類表，Brugada教授已總結過與這些疾病相關的基因。所有這些疾病都會影響心臟細胞膜上的離子通道，包括鉀離子通道、鈉離子通道和鈣離子通道。RyR2受體和CASQ2蛋白與CPVT相關。If通道與病態竇房結綜合征相關。

4 長QT綜合征

長QT綜合征(long QT syndrome，LQTS)為常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳少見，且常伴有耳聾。LQTS的致病基因具有異質性，共涉及17個基因(LQTS1-17)。超過60%的LQTS患者存在基因分型，有家族史者可達90%。該疾病主要有5種離子通道受累，多為鈉通道，其中最主要的3種如下：IKs對應于LQTS 1、IKr對應于LQTS 2、INa對應于LQTS 3。基因檢測結果對于LQTS的診斷、風險評估、治療方案選擇及生活方式干預尤為重要。

5 Brugada綜合征

患者如果有這樣一份心電圖(圖1)，應考慮1型Brugada綜合征。典型的Brugada綜合征心電圖應符合以下特點：服藥或不服藥狀態下均可，胸前導聯放置在第四肋間，也可能位于更高的第二或第三肋間。典型的Brugada綜合征患者為40歲左右男性，有夜間猝死的家族史；其心電圖可能不斷變化，心臟事件常發生在靜息狀態下(也可能發生在運動中)。發熱狀態下，Brugada綜合征容易發作，少有兒童病例報道。

Brugada綜合征的遺傳學基礎非常廣泛，共涉及20多個基因，均會影響動作電位，但目前認為主要影響動作電位升支的SCN5A基因是與Brugada綜合征有關的主要基因。而其他基因對Brugada綜合征患者并非致病基因。Brugada綜合征患者的遺傳學對于疾病的診斷不重要。對Brugada綜合征的診斷是一種臨床診斷，但不以遺傳學為依據。遺傳學可能對患者的危險分層有幫助，有一些證據表明某些基因突變可增大Brugada綜合征的風險。遺傳學結果不會影響到治療方案的選擇，但對生活方式的干預有重要意義。

6 兒茶酚胺敏感性多形性室速/室顫

兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)/室顫(VF)為常染色體顯性遺傳，且有基因異質性(包括6個致病基因)，多于運動、情緒激動時發病。通常該病的發病年齡輕，心電圖基線正常而運動后出現心電圖的異常改變。該病的遺傳學基質為蘭尼堿受體(RyR2)變異，該受體位于肌質網，控制鈣離子釋放入細胞質。RyR2突變可導致鈣離子過度釋放，引起鈣超載，誘發晚期后除極，最終形成CPVT。

然而，遺傳學檢測結果對CPVT不具有診斷意義，對CPVT的臨床診斷是基于運動時的心電圖。遺傳學結果也不能用于CPVT的危險分層或治療方案的選擇，但由于這種基因突變的攜帶者應接受β受體阻斷劑治療，所以其對生活方式干預有重要的意義。

7 結論

遺傳性心律失常綜合征的識別很重要，因為這些疾病能夠得到有效治療。在某些情況下基因檢測是必需的，特別是對于長QT綜合征患者，針對長QT綜合征致病基因的治療已經開展。

心臟性猝死后的基因檢測陽性率較高，對于死者家族成員意義深遠，且對治療方案的選擇也有重要意義。對心臟性猝死患者的診療，需要遺傳學家、遺傳咨詢師，有時甚至是心理學家共同給出多學科協作的解決方案。

(圖及參考文獻請查閱對應的英文原文)

【致謝】衷心感謝本刊副主編，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院的劉興鵬教授在繁忙的臨床工作之余對本文進行了專業細致的審校。特別鳴謝劉興鵬教授團隊的齊杰醫生、姜運秋醫生承擔文章的翻譯工作。