犬貓體內驅蟲藥物及其制劑的研究進展

焦曉軍 焦偉麗 李成應 趙奉君

（佛山市南海東方澳龍制藥有限公司，廣東佛山 528234）

隨著國民生活水平的提高，犬貓飼養(yǎng)數量逐年遞增，已經成為人們生活中重要的伴侶動物。寵物數量的增加，帶來了寵物用品需求量的強勁增長。危害犬貓的寄生蟲種類繁多，不僅影響其正常生長發(fā)育，還會導致其對其他疾病的抵抗力下降，增加感染風險，嚴重者甚至會導致犬貓的死亡。犬貓常見體內寄生蟲包括蛔蟲、吸蟲、絳蟲、鉤蟲、球蟲等腸道寄生蟲，以及弓形蟲、心絲蟲和巴貝斯蟲等。抗寄生蟲藥在保障寵物養(yǎng)殖健康持續(xù)發(fā)展的過程中發(fā)揮著重要作用。近年來，國內養(yǎng)寵市場逐漸壯大，主要的寵物用藥品以進口為主，代表有勃林格殷格翰、碩騰和拜耳等公司的寵物藥產品。國內獸藥企業(yè)逐漸將研究熱點放到了寵物藥品的開發(fā)上，但研究水平仍有待提高。本文對犬貓體內驅蟲藥物研究開發(fā)情況進行綜述，以期為國內獸藥企業(yè)驅蟲藥的研究開發(fā)提供一定的理論基礎。

1 苯并咪唑類

苯并咪唑類藥物屬于廣譜、高效、低毒的抗蠕蟲藥物，其通過與微管蛋白不可逆的結合導致其結構和功能消失，最終導致寄生蟲的死亡。自1961年推出噻苯達唑以來，該類藥物在藥效和抗蟲譜方面得到了不斷的發(fā)展，相繼合成了許多同類物。主要包括噻苯達唑、甲苯達唑、阿苯達唑（又叫丙硫咪唑）、芬苯達唑、奧芬達唑、非班太爾等。

1.1 阿苯達唑

最早應用于臨床的該類藥物為1967年上市的阿苯達唑，其在苯并咪唑環(huán)結構的2-位和5-位上進行修飾，為含有硫氨基甲酸酯的衍生物。其在體內代謝為亞砜類或砜類后，抑制寄生蟲對葡萄糖的吸收，導致蟲體糖原耗竭，或抑制延胡索酸還原酶系統，阻礙ATP的產生，使寄生蟲無法存活和繁殖。對蛔蟲、絳蟲、鞭蟲、鉤蟲和線蟲具有較好的驅殺作用，且對蟲卵發(fā)育具有顯著抑制作用。研究表明阿苯達唑對犬鉤口線蟲幼蟲的發(fā)育有顯著的抑制作用。目前，我國已批準用于犬體內寄生蟲驅殺的制劑有阿苯達唑粉（2.5%、10%）、阿苯達唑顆粒（10%）、阿苯達唑片（25mg～0.5g 共6種規(guī)格）及阿苯達唑混懸液（100mL：10g），主要用于犬線蟲病、絳蟲病和吸蟲病的防治。

1.2 芬苯達唑

與阿苯達唑化學結構類似，為含硫氨基甲酸酯的衍生物。芬苯達唑具有廣譜驅蟲作用，驅蟲譜包括線蟲、絳蟲和吸蟲，對血吸蟲無效。芬苯達唑的作用機理主要是通過與敏感蟲體的微管蛋白結合，阻止其與α-微管蛋白進行多聚化組裝成微管，進而影響蟲體細胞的有絲分裂、蛋白裝配及能量代謝等細胞繁殖過程。隨后奧苯達唑、甲苯達唑、環(huán)苯達唑等類似物相繼問世。目前，我國已批準用于犬體內寄生蟲驅殺的制劑有芬苯達唑粉（5%）、芬苯達唑顆粒（3%）、芬苯達唑片（25mg、50mg、0.1g）。

1.3 奧芬達唑

奧芬達唑為芬苯達唑的衍生物，于20世紀70年代研制成功。其驅蟲機理同芬苯達唑，與其他大多數苯并咪唑類藥物不同，奧芬達唑較易從胃腸道吸收。吸收后的奧芬達唑被代謝成芬苯達唑砜，仍具有抗蟲活性。在國內于1993年被農業(yè)部批準上市，目前上市產品中可用于犬的制劑有奧芬達唑顆粒（10%）和奧芬達唑片（50mg，0.1g），用于犬的線蟲病和絳蟲病防治。

1.4 非班太爾

非班太爾又名苯硫胍，最早由德國拜耳公司研制成功，為芬苯達唑的前體藥物，即在胃腸道內轉變?yōu)榉冶竭_唑或奧芬達唑而發(fā)揮有效的驅蟲效應。可用作各種動物的驅線蟲藥。非班太爾多以復方制劑上市，如用于犬、貓的產品多與吡喹酮、噻嘧啶配合，以擴大驅蟲范圍。目前國內僅批準了KVP Kiel有限責任公司和夏奈爾制藥有限公司進口獸藥注冊的復方非班太爾片，為非班太爾、吡喹酮和雙羥萘酸噻嘧啶的復方片劑。

2 大環(huán)內酯類

大環(huán)內酯類藥物對體內外寄生蟲同時具有很高的驅殺作用，是使用最廣的一類廣譜抗寄生蟲藥。由兩大類組成，即阿維菌素類和美貝霉素類，二者的共同點是具有十六元環(huán)大環(huán)內酯結構。阿維菌素類主要包括天然產物阿維菌素、伊維菌素、色拉菌素和賽拉菌素。美貝霉素類主要包括莫西菌素和美貝霉素肟等。

2.1 伊維菌素

伊維菌素是第一個獸用阿維菌素類抗生素，于1981年上市。伊維菌素對動物體內的線蟲具有良好的驅殺作用，其作用機理在于增加蟲體的抑制性遞質γ-氨基丁酸（GABA）的釋放，以及影響谷氨酸門控通道，從而阻斷神經信號的傳遞，最終神經麻痹，而導致蟲體死亡。目前寵物臨床上主要有：（1）默沙東等公司進口獸藥注冊的伊維菌素、雙羥萘酸噻嘧啶咀嚼片（商品名：犬心保），用于預防犬心絲蟲病和防治犬蛔蟲病及鉤蟲病；（2）由中國農業(yè)大學動物醫(yī)學院、佛山市南海東方澳龍制藥有限公司等研制開發(fā)的五類新獸藥——伊維菌素咀嚼片，用于防治犬線蟲病、螨病和寄生性昆蟲病。

2.2 賽拉菌素

賽拉菌素為廣譜阿維菌素類抗生素，最早是由輝瑞公司研發(fā)用于抗動物體內外寄生蟲。作用機制是通過干擾蟲體谷氨酸控制的氯離子通道是蟲體發(fā)生神經麻痹，從而達到驅蟲目的。對體內線蟲具有較好的驅殺作用。賽拉菌素能夠有效預防犬貓的犬惡絲蟲感染，驅蟲試驗結果表明，其對犬惡絲蟲的預防率可達到100%。由于吸蟲和絳蟲不含有受谷氨酸控制的氯離子通道，所有賽拉菌素對其無效。有報道稱賽拉菌素可以用于對伊維菌素類藥物敏感的柯利犬，對孕期、泌乳期動物和幼齡動物也具有較高的安全性。2007年，我國農業(yè)部批準了美國輝瑞公司的賽拉菌素溶液（商品名：大寵愛）的變更進口獸藥注冊，用于治療犬、貓的蛔蟲、鉤蟲、疥螨、蚤和虱的感染以及預防犬、貓心絲蟲病。2016年，由浙江海正藥業(yè)有限公司、東北農業(yè)大學等單位研制開發(fā)的賽拉菌素滴劑獲農業(yè)部批準上市，用于治療犬體內線蟲和體外疥螨、蚤、虱的感染。

2.3 莫西菌素

又名莫西克汀，屬于阿維菌素類藥物，是一種新型抗寄生蟲藥，是由鏈霉菌發(fā)酵的單一成分的大環(huán)內酯類抗生素，于1967年由日本三共公司在發(fā)現并進行修飾和改造而成。具有長效、安全、廣譜的特性，其作用機制是通過引起谷氨酸門控氯離子通道的開放，使氯離子內流增加，帶負電荷的氯離子引起神經元休止點位超極化，使正常動作電位不能釋放，導致蟲體麻痹死亡。對犬惡絲蟲具有良好的驅殺效果。且該藥對伊維菌素敏感的動物的安全劑量范圍大，能相對減少藥物中毒的發(fā)生。目前，國內寵物臨床上應用的制劑有KVP Kiel有限責任公司進口注冊的吡蟲啉莫昔克丁滴劑，用于預防和治療犬、貓的體內、外寄生蟲感染。

2.4 米爾貝肟

米爾貝肟是米爾貝霉素的衍生物，由日本株式會社于1967年發(fā)現，經過改良于1986年以商品名米爾貝霉素A在日本上市，美國于20世紀90年代上市，諾華公司的產品于1997年在我國臺灣地區(qū)上市。對心絲蟲、鉤蟲、蛔蟲等體內寄生蟲具有較好的治療效果。其作用機理是通過作用于谷氨酸門控氯離子通道，使蟲體麻痹死亡，對哺乳動物具有較高的安全性。目前寵物臨床上主要劑型為片劑，有米爾貝肟片、米爾貝肟-吡喹酮的復方片劑，對心絲蟲、線蟲、絳蟲、吸蟲及螨蟲等具有較好的預防效果。

3 吡喹酮

吡喹酮為吡嗪并異喹啉化合物，1975年由Seubere首次合成，繼而由德國拜耳、默克公司成功開發(fā)上市。其通過調節(jié)蟲體漿膜鈣離子通道，引起蟲體肌肉麻痹，從而排出體外。吡喹酮為目前治療血吸蟲的首選藥物。用于犬貓，吡喹酮對泡狀帶絳蟲、犬復孔絳蟲、多頭絳蟲和細粒棘球絳蟲的各階段蟲體，均具有較好的效果。目前，國內已批準用于犬貓的單方制劑有吡喹酮粉、吡喹酮片、吡喹酮硅膠棒，復方制劑有吡喹酮與非班太爾、雙羥萘酸噻嘧啶片劑，主要用于驅除體內的蛔蟲、絳蟲、鉤蟲等寄生蟲。

4 nACH受體激動劑

該類藥物包括左旋咪唑、四氫蝶啶類（噻嘧啶、甲噻嘧啶）和其他結構類似的藥物。具有抗線蟲作用。主要通過與興奮性受體結合導致線蟲肌細胞的去極化和強直性麻痹，從而排出蟲體。

4.1 左旋咪唑

左旋咪唑為人工合成的咪唑并噻唑類驅蟲藥，通過抑制蟲體肌肉延胡索酸還原酶的活性，影響蟲體代謝，導致蟲體肌肉麻痹，對蛔蟲和鉤蟲具有較好的驅殺作用，驅蟲率超過95%。此外，對犬的心絲蟲微絲蚴和貓的肺線蟲也有療效。獸醫(yī)臨床應用較為廣泛，國內批準了鹽酸左旋咪唑粉劑、片劑和注射液，用于治療犬貓胃腸道線蟲、肺絲蟲病。左旋咪唑與氯硝柳胺的復方片劑，用于驅殺犬體內的絳蟲和蛔蟲。

4.2 噻嘧啶

噻嘧啶是第一個四氫嘧啶類化合物，于1966年上市，目前已廣泛應用于綿羊、牛、豬、馬、犬和貓。一般以檸檬酸鹽、酒石酸鹽或雙羥萘酸鹽的形式應用于臨床。藥理作用同左旋咪唑，生物學特性與乙酰膽堿相同，通過煙堿樣作用產生效應，使蟲體麻痹。噻嘧啶對犬貓蛔蟲、犬鉤蟲和胃蠕蟲均有效，安全性高，可用于幼貓。此外，噻嘧啶在胃腸道吸收較差，與食物同時內服能夠延緩藥物通過消化道的時間，延長藥物與寄生蟲的接觸時間，提高藥效。臨床上常用的有雙羥萘酸噻嘧啶片和雙羥萘酸嘧啶與伊維菌素的復方片劑。學者報道伊維菌素、雙羥萘酸噻嘧啶咀嚼片以相當于6μg/kg伊維菌素、5mg/kg噻嘧啶的劑量對犬單獨或混合自然感染的犬弓首蛔蟲、獅弓蛔蟲、鉤蟲具有迅速而完全的驅除效果，給藥后第5天蟲卵減少率即可達97.4%以上，給藥后第10天蟲卵減少率達100%，蟲卵轉陰率均達100%，對3種消化道蠕蟲的驅蟲效果優(yōu)于對照藥物拜寵清。

5 氯硝柳胺

氯硝柳胺為水楊酰胺類衍生物，其抗蟲機制為抑制蟲體細胞內線粒體氧化磷酸化過程，能量物質ATP生成減少，使絳蟲的頭節(jié)和鄰近節(jié)片變質，蟲體從腸壁脫落隨糞便排出體外。對犬、貓的犬復孔絳蟲、豆狀帶絳蟲、泡狀帶絳蟲和帶 狀帶絳蟲有效，對犬細粒棘球絳蟲作用差。還具有殺滅丁螺及血吸蟲尾蚴、毛蚴的作用。目前寵物臨床上應用的制劑有氯硝柳胺片以及氯硝柳胺、左旋咪唑復方片劑，用于犬貓的絳蟲和蛔蟲病。

我國寵物藥品研究相對于國際市場起步較晚，目前國內寵物臨床驅蟲藥仍以進口產品為主。隨著國內獸藥企業(yè)科研實力的增強以及寵物業(yè)的發(fā)展壯大，國內寵物藥品的創(chuàng)新開發(fā)逐漸增多，近幾年國產寵物新獸藥也不斷增多，但大多數為仿制藥物，自主研發(fā)的很少。開發(fā)新的寵物專用藥和新劑型能夠提高我國寵物藥的品質和技術水平。隨著國產寵物藥物品質的提高以及療效的增強，相信今后幾年將與進口產品形成強有力的競爭。