α腎上腺素能受體在宮縮調節中的作用

廖麗美 黃紹強

α腎上腺素能受體(α-R)激動劑與阻滯劑是調控循環系統于穩定狀態的基礎藥物之一。α-R分為α1腎上腺素能受體(α1-R)和α2腎上腺素能受體(α2-R)，α1-R又分為α1A-R、α1B-R、α1D-R共3種亞型，α2-R又分為α2A-R、α2B-R、α2C-R共3種異構體。α2-R激動后的鎮靜、鎮痛效應已得到廣泛應用，因此作用于α-R的藥物在圍術期的管理上具有重要作用。目前研究結果顯示，人和多種動物的離體子宮平滑肌中表達大量α-R，α-R激活后可促進子宮肌層收縮，但α1-R與α2-R的作用存在差異。因此，在孕期和圍生期行非產科手術時，應注意α-R激動劑或阻滯劑的應用對子宮平滑肌的影響，避免增加早產或產后出血的風險。現就近年來α-R對宮縮影響的研究進行綜述，一方面全面了解α-R在宮縮調節中的作用，以指導圍生期麻醉管理；另一方面為今后預防和治療產后出血提供更多的思路和方法。

1 α1-R及其亞型

研究[1]結果顯示，產后大鼠子宮肌層中α1-R/β腎上腺素能受體比例增加與自身收縮活性增強一致。更直接的證據表明，α1-R特異激動劑苯腎上腺素劑量依賴性誘導足月和孕中期大鼠的子宮環狀肌肉收縮[2]。對在擇期剖宮產中獲得的人足月子宮平滑肌的研究[3]結果也顯示，臨床上作為促進宮縮的二線藥物麥角新堿通過激動α1-R來增強子宮收縮的運動指數、幅度和頻率。在人和大鼠子宮肌層，α1-R通過激活Gαq/11蛋白與磷脂酶C(PLC)聯系。目前已經確定，磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2)被活化的PLC降解為1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)，IP3引起鈣庫釋放，細胞內游離鈣的適當增加激活肌球蛋白輕鏈激酶，后者是促進肌動蛋白與肌球蛋白之間相互作用的關鍵酶，引發收縮。有趣的是相較于大鼠未足月妊娠期，α1-R在足月期更加有效地增強了PLC活性，表明在足月期子宮平滑肌對兒茶酚胺的敏感性增加[4]。α1-R激動后引起血管和子宮平滑肌收縮，提示α1-R激動劑不但可以改善術中低血壓維持循環穩定，對于合并產后出血高危因素的產婦，還可促進子宮收縮、減少出血量。

Ducza等[5]對大鼠子宮平滑肌中α1-R亞型的表達和子宮平滑肌收縮功能進行了系列研究，發現在孕晚期α1A-R mRNA的表達從孕第18天開始增加至第22天，而沒有檢測到α1B-R mRNA；在孕第20天發現α1D-R mRNA表達小幅增加，但其后沒有發生藥理學反應的顯著變化。密度和藥理學反應性均表明，α1A-R在孕晚期大鼠子宮平滑肌收縮中起主要作用[6]。在電場刺激誘發產后子宮收縮時，與對照組相比，特異性α1A-R阻滯劑5-甲基盧拉米定和WB 4101分別抑制74%和70%的宮縮，而在α1A-R表達缺乏的子宮平滑肌中，抑制效應則為25%和20%；此外，雖然α1D-R的子宮收縮作用不是主要的，但仍不能予以排除[7]。Ducza等[8]的另一項研究還證實，在大鼠胚胎著床中雖然子宮平滑肌表達α1-R的3種亞型，但以α1A-R為主。

Ducza等[8]發現，大鼠足月子宮平滑肌中的α1A-R數量明顯增多。但與Ducza等的發現不同的是，分娩期子宮收縮主要由α1B-R介導，主要表現為以下方面：與妊娠相比，在分娩時α1B-R亞型的G蛋白偶聯狀態增加；α1B-R特異性拮抗劑在分娩時完全抑制苯腎上腺素誘導的PLC反應[9]。Limon-Boulez等[4]更是認為在分娩時的大鼠子宮肌層中，僅發現在α1B-R亞型與PLC通路有關。以小鼠為研究對象時發現，孕晚期和分娩期子宮平滑肌中的α1-R與PCL通路和子宮收縮均無關，原因是此階段子宮肌層主要表達的是α1A-R而非α1B-R[4]。而關于人子宮平滑肌中α1-R亞型的表達及其效應，目前尚未見相關文獻。

孕晚期子宮肌層主要表達α1A-R得到較為廣泛的認可，關于是哪一種α1-R的亞型介導子宮收縮，與不同物種、生理狀態和檢測方法有關。Ducza等認為主要由α1A-R介導收縮，但未提供相關的分子機制；而認為主要由α1B-R介導收縮的實驗是以激活PLC為參考點的。因此，不能排除α1A-R通過其他途徑促進子宮肌層收縮的可能。

2 α2-R及其亞型

研究[10]結果表明，α2-R激動劑可樂定可以刺激子宮收縮，雖然此時的培育濃度遠高于其治療濃度。而具有鎮靜鎮痛作用的右美托咪定，具有較可樂定更高的α2-R選擇性，在血漿濃度下即可促進人類和大鼠的子宮平滑肌收縮[10-11]。

以大鼠為研究對象進一步研究α2-R亞型的功能時，發現α2-R亞型對未妊娠鼠子宮肌層的收縮沒有影響，而其在控制孕晚期大鼠宮縮中的作用卻是不同的：α2A-R和α2C-R介導宮縮能力的降低，而α2B-R介導子宮肌層收縮的增加[12]。這一現象似乎可以被Legrand等[13]的早期研究結果所解釋，認為大鼠子宮平滑肌中的α2-R亞型在未孕階段主要分布于腎上腺素能突觸的兩側，而孕晚期時主要分布于平滑肌細胞的表面。提示α2-R亞型對子宮平滑肌收縮的調節作用與其具體分布有關。目前尚無文獻報道人子宮平滑肌中α2-R亞型的表達及其效應方面的研究。

3 女性激素對α-R的影響

了解女性激素對α-R介導的宮縮調節作用的影響，提示在臨床用藥和實驗研究中要將孕產婦所對應的激素水平考慮在內，以作出更加合理、準確的評估。

以離體孕晚期大鼠子宮平滑肌為研究對象，探究女性激素對α1-R亞型表達及其功能的影響，結果顯示，經17α-雌二醇預處理后，α1A-R的mRNA和蛋白質表達均降低，解釋了經雌激素預處理后去甲腎上腺素誘導的宮縮減弱，而α1D-R的表達不受影響。黃體酮預處理對α1-R亞型的mRNA和蛋白質表達沒有影響，但是影響了α1D-R與G蛋白偶聯，促進了Gi-依賴性途徑，從而減弱子宮平滑肌的收縮。該實驗結果還表明，雌激素相較于黃體酮更能影響子宮收縮[14]。

以離體孕晚期大鼠子宮平滑肌為研究對象，探究女性激素對α2-R亞型表達及其功能的影響，結果發現，17α-雌二醇和黃體酮均明顯影響α2-R亞型的表達及其功能，其中雌激素顯著降低所有α2-R亞型的mRNA，黃體酮增加所有α2-R亞型的mRNA；α2-R亞型中，雌激素與孕激素均通過α2B-R亞型降低去甲腎上腺素的收縮反應，兩種激素對α2-R亞型功能的影響均涉及G蛋白信號途徑的改變[15-16]，至于是何種G蛋白和下游機制仍有待研究。

目前關于α-R宮縮調節作用的文獻尚不充分，在閱讀運用現存文獻時應考慮以下幾個方面。①物種差異和樣本來源不同的子宮部位不同：有研究[17]顯示，豚鼠子宮中的α2-R在環形和縱向平滑肌層中均有分布，但不均勻，并可能通過不同的機制介導子宮收縮。②生理狀態不同：處于不同生理狀態的機體，其體內激素水平存在差異，子宮平滑肌上表達的α-R也存在差異，在此基礎上探究α-R的收縮效應及其對激素的反應必然存在差異。③受體表達量檢驗方法不同：聯合放射性配體與受體結合分析實驗方法與光譜測定法，僅在受體的蛋白質水平進行檢測，且存在非特異性結合受體等的誤差；而近年來的實驗采用的是定量即時PCR和Western印跡法，可同時考慮到核酸水平和蛋白質水平,是目前的主流方法。④亞型水平與總體水平的差異：α1-R與其亞型、α2-R與其亞型對女性激素的反應差異提示，每一類α-R的不同亞型間可能存在密切的相互影響，通過整合作用展現出最終的效應，不同亞型在同樣激素水平的作用下有著不同的表達量變化；探究不同亞型之間的相互作用有利于更好地了解腎上腺素能受體介導子宮平滑肌收縮的機制；由于存在受體后效應和效應機制的交叉性，因此受體的表達量與其功能效應并不總是一致的。更明確的結論需要在進一步控制變量的情況下分析得出。

根據目前的研究結果，可將α1-R、α2-R收縮平滑肌的機制歸納如下。α1-R可通過以下3條途徑引發平滑肌的收縮：α1-R偶聯Gq/11，激活后使PLC活性增加，細胞內第二信使二酰甘油(DG)和IP3水平升高，前者可激活蛋白激酶C而磷酸化活化肌球蛋白輕鏈激酶，后者可使細胞內鈣庫釋放，與鈣離子的內流一起，均使胞內游離鈣離子濃度升高；α1-R的磷脂酶A2-花生四烯酸信號通路參與花生四烯酸的釋放、代謝和形成前列腺素等；同時α1-R激活還可增加磷酸二酯酶活性，從而使細胞內環磷酸腺苷(cAMP)減少，肌球蛋白輕鏈激酶去抑制。α2-R收縮平滑肌的機制有兩個：α2-R偶聯Gi蛋白，激活后抑制腺苷酸環化酶(AC)，使細胞內第二信使cAMP減少；α2-R介導的平滑肌收縮還可通過電壓依賴性Ca2 +通道增加細胞外Ca2 +內流引起。

4 總 結

α1-R激活后刺激子宮平滑肌的收縮，孕晚期可能由α1A-R介導，而分娩時可能由α1B-R介導。α2-R激活后引起平滑肌收縮，且收縮效應由α2B-R介導。α1-R和α2-R的不同亞型對雌、孕激素誘導的表達量變化存在差異。子宮平滑肌中α-R激活后效應可能與所處的雌、孕激素水平有關，機體在足月、臨產和產后等不同生理狀態時所處的激素水平存在差異，因此圍生期使用α-R激動劑或阻滯劑時可能會對子宮收縮產生不同的影響。今后仍有必要根據不同生理狀態繼續進行大量、深入、具體的離體和在體研究。