妊娠期高血壓疾病再認(rèn)識及其防治策略

李笑天 張曉磊

近30年來，子癇前期的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展十分迅速。在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，分子生物學(xué)的研究進(jìn)展對胎盤的結(jié)構(gòu)和功能有了深入的認(rèn)識，絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力不足導(dǎo)致子宮螺旋動脈重鑄障礙、子宮-胎盤血流灌注不足、胎盤絨毛缺血再灌注損傷，最終導(dǎo)致子癇前期-子癇在臨床的表現(xiàn)，該機(jī)制越來越得到認(rèn)可。臨床研究的最大進(jìn)展是電子血壓計(jì)的普遍應(yīng)用，高血壓監(jiān)測方式的改變，終止妊娠時(shí)間的確定，以及防治策略的改變，由此帶來了關(guān)于妊娠期高血壓疾病的定義和分類的改變。然而，子癇前期的基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展不大，目前尚缺乏預(yù)測、預(yù)防子癇前期的理想方法。科學(xué)的進(jìn)步首先從臨床證據(jù)的因果關(guān)系發(fā)生改變開始，引起概念的定義發(fā)生改變，進(jìn)而改變處理原則和策略。本文就妊娠期高血壓疾病進(jìn)行再認(rèn)識，并對其臨床防治策略的變化進(jìn)行論述。

1 隱匿性高血壓(masked hypertension)和白大褂高血壓(white coat hypertension)

在心血管領(lǐng)域很早就有人提出“隱匿性”和“白大褂”高血壓的概念。近年來，由于具有方便、可靠、價(jià)格便宜的優(yōu)勢而被普及的電子血壓計(jì)已成為大多數(shù)家庭必備的醫(yī)療設(shè)備，任何人一旦懷疑自己的血壓有問題就可以隨時(shí)進(jìn)行測量。研究發(fā)現(xiàn)，很大一部分家庭測量與醫(yī)院測量血壓情況不一致的人群已經(jīng)出現(xiàn)了慢性高血壓的早期表現(xiàn)。為此，2017年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)重新定義高血壓，將在醫(yī)院外血壓監(jiān)測值正常而在醫(yī)院內(nèi)血壓監(jiān)測值升高定義為白大褂高血壓，反之在醫(yī)院外血壓監(jiān)測值升高而在醫(yī)院內(nèi)血壓監(jiān)測值正常定義為隱匿性高血壓。

在妊娠期高血壓疾病的臨床實(shí)踐中，血壓的監(jiān)測設(shè)備和治療策略也同樣發(fā)生著改變。2018年，國際妊娠期高血壓疾病研究會(ISSHP)基于專家意見和建議(非基于臨床依據(jù))提出妊娠期高血壓疾病的新的分類：在妊娠前或妊娠20周前診斷的高血壓分為慢性高血壓、白大褂高血壓和隱匿性高血壓；在妊娠20周后發(fā)現(xiàn)或診斷的高血壓則分為妊娠期高血壓、子癇前期和一過性高血壓(指經(jīng)過休息等一般處理后血壓恢復(fù)正常)。

因此，需要再認(rèn)識的是：隨著電子血壓計(jì)的普及，妊娠期高血壓疾病的診斷出現(xiàn)了新的問題，基于此，提出“白大褂”“隱匿性”和“一過性”高血壓的概念在情理之中，但是，這3種疾病的嚴(yán)重性、對母胎預(yù)后的影響和防治策略尚需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究。

2 妊娠期高血壓疾病是一個(gè)動態(tài)變化過程

“妊娠期高血壓”的經(jīng)典定義為妊娠20周后新發(fā)的高血壓(初次發(fā)現(xiàn)高血壓，間隔4 h后復(fù)查仍然為高血壓)，蛋白尿陰性，且沒有其他重度表現(xiàn)，產(chǎn)后血壓恢復(fù)正常。近年來該定義面臨挑戰(zhàn)，認(rèn)為是在玩概念游戲，無法在臨床實(shí)踐中應(yīng)用,主要原因如下。首先，沒有蛋白尿和重度表現(xiàn)的妊娠期高血壓患者的病情并不是一成不變的。在妊娠32周前診斷為妊娠期高血壓的患者中，在后期出現(xiàn)蛋白尿或重度子癇前期表現(xiàn)的患者約占50%。說明疾病是變化的，因此診斷也應(yīng)該是變化的。其次，如果等到產(chǎn)后血壓恢復(fù)正常才能確診，那么產(chǎn)前就無法對患者進(jìn)行相關(guān)處理。再次，妊娠期高血壓并非子癇前期的早期表現(xiàn)，有很大一部分患者血壓水平升高至重度高血壓(≥160/90 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)時(shí)，其蛋白尿仍然呈陰性，這部分患者發(fā)生腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)很高，對其處理方式應(yīng)與重度子癇前期的患者類似。

因此，需要再認(rèn)識的是：妊娠期高血壓是臨床診斷，無需等到產(chǎn)后血壓恢復(fù)正常后再進(jìn)行確診；如果患者產(chǎn)后的血壓水平未恢復(fù)正常，應(yīng)修改診斷為慢性高血壓;根據(jù)疾病的自然進(jìn)展，約50%的妊娠期高血壓患者可發(fā)展成子癇前期，故應(yīng)對其進(jìn)行密切觀察和隨訪;血壓水平達(dá)到重度高血壓標(biāo)準(zhǔn)的妊娠期高血壓患者可能發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，對于該類患者的處理原則應(yīng)類似于重度子癇前期患者。

3 子癇前期與蛋白尿

“子癇前期”的定義和診斷是近30年內(nèi)變化最大的，隨著循證依據(jù)的不斷豐富，新的定義也越來越科學(xué)。根據(jù)2019年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)的指南，子癇前期定義為妊娠期新發(fā)的高血壓，合并蛋白尿或其他器官損傷的表現(xiàn)。與以往的定義比較，新的定義主要有以下幾方面的變化。首先，子癇前期不再定義為妊娠20周后新發(fā)的疾病。因?yàn)楹芏嘈掳l(fā)高血壓發(fā)生在妊娠20周前，同時(shí)合并蛋白尿或其他器官損傷的表現(xiàn)，這部分患者也可診斷為子癇前期。但是，在將妊娠20周前新發(fā)高血壓的患者診斷為子癇前期前，需要特別排除溶血性尿毒癥、血管性血小板減少癥、結(jié)締組織疾病、葡萄胎等其他罕見疾病導(dǎo)致高血壓的可能。其次，不再將蛋白尿作為子癇前期診斷的必要條件，即在沒有蛋白尿的情況下，若出現(xiàn)其他器官損傷也可診斷為子癇前期。蛋白尿定義為24 h尿蛋白>300 mg，或者尿蛋白和肌酐的比值>0.30。考慮到尿液分析指標(biāo)不夠準(zhǔn)確，如以24 h尿蛋白>300 mg為標(biāo)準(zhǔn)，“+”的假陽性率高達(dá)70%，“3+”的假陽性率為9%。因此，2019年ACOG推薦，將“2+”作為在緊急狀態(tài)下進(jìn)行尿液分析時(shí)的陽性標(biāo)準(zhǔn)。再次，近幾年國外很多新的指南不再將蛋白尿增加作為診斷重度子癇前期的依據(jù)。大量的臨床觀察性研究報(bào)告顯示，蛋白尿增加與妊娠的不良結(jié)局無明顯的相關(guān)性，但是中國編寫指南的專家還是將蛋白尿>2 g作為判斷重度子癇前期的重要指標(biāo)，其理由主要包括以下3個(gè)方面。① 國際上觀察性研究的結(jié)果主要基于發(fā)達(dá)地區(qū)的數(shù)據(jù)，而患者蛋白尿增加導(dǎo)致病情加重的過程中可能出現(xiàn)低蛋白血癥、血容量減少，最后導(dǎo)致肺水腫和心力衰竭，在這個(gè)過程中需要其他更加準(zhǔn)確的指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測評估，如果將所有指標(biāo)都作為多因素分析的矯正指標(biāo)，蛋白尿增加與不良預(yù)后雖然可能沒有直接、明顯的相關(guān)性，但應(yīng)該存在間接的相關(guān)性。② 由于發(fā)達(dá)國家普遍采用限制補(bǔ)液，蛋白尿增加導(dǎo)致的肺水腫和心力衰竭等不良結(jié)局的患者比例較低，但并不能從目前的數(shù)據(jù)中獲得有效的結(jié)果，而且我國各地的經(jīng)濟(jì)水平和醫(yī)療資源差異性大，蛋白尿依然是欠發(fā)達(dá)地區(qū)一個(gè)非常方便和有效的監(jiān)測指標(biāo)，不易廢除。③ 蛋白尿增加的危害在慢性腎炎患者中已得以充分驗(yàn)證，其發(fā)病機(jī)制和病理生理過程完全類似于子癇前期，但是由蛋白尿增加導(dǎo)致的低蛋白血癥、滲透壓降低、組織液增多、血壓容量減少、肺水腫和心力衰竭是否是子癇前期的重度表現(xiàn)，尚需進(jìn)一步的臨床循證依據(jù)的積累，特別是中國欠發(fā)達(dá)地區(qū)的多中心數(shù)據(jù)的支持。因此，在沒有相應(yīng)循證依據(jù)的情況下，鑒于子癇前期嚴(yán)重的并發(fā)癥，筆者還是建議遵循“謹(jǐn)慎監(jiān)測，積極處理”的原則，保留將蛋白尿作為重度子癇前期的特征。

因此，需要再認(rèn)識的是：① 子癇前期不再局限于妊娠20周后，對于妊娠20周前的子癇前期的診斷需要排除罕見的內(nèi)科疾病；② 蛋白尿仍然是子癇前期診斷的重要條件，但不再是必要條件。

4 重度子癇前期和子癇前期伴有重度特征

以往將子癇前期分為輕度和重度子癇前期，但由于該疾病發(fā)展趨勢復(fù)雜、多變，很多被診斷為輕度子癇前期的患者可能在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)非常嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，專家認(rèn)為子癇前期不應(yīng)有輕重之分，以免耽誤患者的治療。然而，確實(shí)有一些癥狀的出現(xiàn)與不良預(yù)后有關(guān)，現(xiàn)在將這些癥狀稱為“子癇前期伴有重度特征”(preeclampsia with severe features)，對于沒有重度特征的子癇前期則稱為“子癇前期不伴有重度特征”(preeclampsia without severe features)。根據(jù)概念的內(nèi)涵和外延兩個(gè)要素，可將“子癇前期不伴有重度特征”和“子癇前期伴有重度特征”分別稱為非重度和重度子癇前期。

ACOG將伴有重要器官損傷表現(xiàn)定義為重度特征，包括嚴(yán)重高血壓(≥160/110 mmHg)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷(頭痛、惡心、嘔吐、視力模糊、短暫視盲)、肝臟損害(轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高、凝血功能障礙、乳酸脫氫酶升高等，以及右上腹疼痛)、腎功能損害(少尿、肌酐升高等)、血液系統(tǒng)損傷(包括溶血性疾病、貧血、血小板減少、乳酸脫氫酶升高、膽紅素升高)等。根據(jù)大樣本量的觀察性研究，新的指南將與不良結(jié)局有關(guān)的可能需要及時(shí)終止妊娠的指標(biāo)作為重度特征。與以往的指南比較，新的指南主要修改內(nèi)容如下：① 不再將重度蛋白尿作為重度子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，原因是觀察性研究結(jié)果顯示重度蛋白尿與不良結(jié)局相關(guān)性不明顯；②不再將胎兒-胎盤相關(guān)的指標(biāo)(羊水過少、胎兒發(fā)育受限、胎兒窘迫等)作為重度子癇前期的特征，其理由是這些指標(biāo)本身是終止妊娠的指征，而非子癇前期與子癇前期患者終止妊娠的處理方式并無不同。

因此，需要再認(rèn)識的是：① 新的指南強(qiáng)調(diào)，即使是“輕度子癇前期”，仍然可能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，建議取消“輕度”的概念，但在仍然保留“重度”的概念的情況下，反之則為“輕度”；② 不再將重度蛋白尿作為重度子癇前期的特征，這是基于觀察性研究的循證依據(jù)制定的，但從發(fā)病機(jī)制和病理生理角度考慮，尿蛋白增多本身就是疾病加重的特征，在資源缺乏的地區(qū)，尿蛋白的動態(tài)觀察仍然是疾病加重的重要指標(biāo)；③ 重度子癇前期患者與不良預(yù)后有關(guān)，在臨床處理上的原則為“在胎兒能夠存活的情況下(妊娠34周后)盡快終止妊娠，以防妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，提高妊娠的安全性”。

5 總 結(jié)

隨著科技的發(fā)展和循證依據(jù)的不斷豐富，子癇前期的臨床概念和臨床處理方式都發(fā)生了明顯的變化；提出了一過性高血壓的概念，修改了妊娠期高血壓和子癇前期的概念。隨著新的概念的提出，預(yù)測、預(yù)防、診斷和治療原則也發(fā)生了改變。目前，該領(lǐng)域仍然存在一些問題和挑戰(zhàn)，隨著基礎(chǔ)研究和臨床研究的進(jìn)一步發(fā)展，在不遠(yuǎn)的將來還會提出新的概念和處理原則。