子宮內膜異位癥的長期管理策略

徐叢劍 易曉芳 鄭韻熹

子宮內膜異位癥(簡稱內異癥)是生育年齡婦女的常見病與疑難病，其確切病因不明，雖為良性病變，卻易復發、侵襲、轉移，甚至惡變。有關內異癥作為“良性癌”需長期管理的理念已深入人心[1]。本文將圍繞內異癥長期管理的目標，即“減輕和消除疼痛，促進和保護生育能力，降低和減少復發，警惕和早期發現惡變，提高患者的生命質量”，從內異癥相關典型癥狀出發，探討相應的長期管理策略及其相關進展。

1 內異癥相關疼痛的長期管理

1.1 疼痛監測指標 采用疼痛VAS評分對內異癥相關疼痛進行主觀評價。研究[2]結果表明，術前疼痛VAS評分越高，術后越容易出現疼痛癥狀復發。

1.2 一線藥物[3-4]

1.2.1 口服避孕藥 內異癥術后長期(>12個月)口服避孕藥可控制痛經，并減少其復發。規律用藥(連續或周期性)可使痛經復發率降低40%～69%[3]，且對于16歲以下的患者也安全、有效，但對于40歲以上或有高危因素(如糖尿病、高血壓，血栓史和血栓家族史，吸煙)的患者要警惕血栓栓塞的發生風險。

1.2.2 左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS) LNG-IUS即曼月樂環，適用于短時期內無妊娠要求的輕-中度內異癥患者。LNG-IUS[5]含有左炔諾孕酮(LNG)52 mg，在月經周期第5～7天置入子宮腔內，每天恒定釋放LNG 20 g，有效作用時間約為5年[6]，可顯著減輕內異癥術后疼痛，降低復發率。然而，與促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)相比，置入LNG-IUS后的陰道出血發生率相對更高。

1.2.3 NSAID NSAID通過阻斷環氧合酶介導的前列腺素的產生來緩解疼痛，在月經開始前1～2 d開始使用并持續至出血的前2～3 d時最有效[7]。推薦用藥方案：布洛芬，初始劑量800 mg，后每8 h 400～800 mg，口服；或塞來西布，初始劑量400 mg，后每12 h 200 mg，口服。由于NSAID存在潛在的胃腸道和腎臟的不良反應，故不推薦長時間(>7 d)用藥[3]。

1.3 二線藥物[3-4]

1.3.1 GnRH-a GnRH-a通過抑制卵巢分泌雌激素而發揮作用，可顯著降低內異癥術后疼痛復發率[8]，但會產生圍絕經癥狀(如潮熱、盜汗、失眠、易怒、抑郁傾向等)，并出現骨質流失(如關節疼痛、骨密度下降、骨折等)，故僅適用于16歲以上的患者。

用藥期間，強調監測并維持雌二醇水平處于治療窗內(110～165 pmol/L)。當雌二醇<73 pmol/L時，應及時予以“反向添加”治療(add-back therapy)[9]，可選方案[4,9]如下。① 雌、孕激素連續聯合用藥：戊酸雌二醇0.5～1.5 mg/d，或結合雌激素0.3～0.45 mg/d，或半水合雌二醇貼(每7 d 1/2～1帖)，或雌二醇凝膠1.25 g/d經皮涂抹，孕激素多采用地屈孕酮5 mg/d或醋酸甲羥孕酮2～4 mg/d；也可采用復方制劑雌二醇屈螺酮片，每天1片。② 單用孕激素方案：醋酸炔諾酮1.25～2.5 mg/d。③ 連續應用替勃龍：推薦1.25～2.5 mg/d。

1.3.2 高效孕激素 高效孕激素通過抑制垂體促性腺激素釋放、降低雌激素水平而發揮作用。除醋酸甲羥孕酮、醋酸炔諾酮和炔諾酮外，目前口服新型藥物地諾孕素(DNG)[9]2 mg/d，連續用藥6個月后內異癥患者的相關盆腔疼痛指數可較術前下降約70%，且長期(約5年)隨訪發現該類患者的疼痛復發率低[10]。DNG主要經腎臟代謝，其不良反應主要表現為突破性出血、乳房脹痛、惡心、水鈉潴留，降低血液中高密度脂蛋白的濃度，以及升高心血管事件(如栓塞)發生率等。

1.3.3 中醫中藥 從中醫角度來說，內異癥相關疼痛是局部血氣瘀滯的結果。對于術后不能耐受其他藥物而病情不嚴重者，可考慮應用針灸、灌腸等中醫中藥治療[11]。

2 內異癥相關不孕的長期管理

2.1 生育力評價 對于有生育需求的患者，推薦采用內異癥生育指數(endometriosis fertility index，EFI)指導其術后的生育管理選擇[12]。EFI包括病史因素(年齡、不孕持續時間和妊娠史)和手術因素[最低功能評分，以及美國生育協會修訂的腹腔鏡診斷內異癥的評分系統(rAFS)的內異癥病灶評分和rAFS總分]。EFI總分為10分，分數越高，提示術后妊娠率越高。

2.2 自然試孕 自然試孕適用于rAFS分期Ⅰ或Ⅱ期、年齡<35歲、EFI≥5分(特別是EFI≥7分)的內異癥患者[12]。

2.3 輔助生殖 對于EFI<5分或者積極試孕但失敗的內異癥患者，建議盡早積極進行輔助生殖[12]，包括人工授精(IUI)和體外受精-胚胎移植(IVF-ET)。對于rAFS分期Ⅲ或Ⅳ期的內異癥患者，推薦術后直接行IUI，以提高妊娠率。自然受孕或IUI失敗，或存在其他重要的生育因素(如男性因素、雙側輸卵管問題等)的內異癥患者，推薦采用IVF-ET，并給予3～6個療程的GnRH-a預處理，可提高妊娠率[10]。

2.4 微創手術 目前尚無證據表明手術干預可以改善輔助生殖的結局[13]，但對于子宮輸卵管造影(HSG)檢查提示輸卵管阻塞的患者，推薦在行腹腔鏡檢查時聯合宮腔鏡下插管通液術，以提高妊娠率[14]。

3 無癥狀的內異癥囊腫的長期管理

3.1 評估指標 對于無癥狀的卵巢內膜樣囊腫的術后患者，有必要評估其卵巢儲備功能，包括促卵泡成熟激素(FSH)、雌二醇、竇狀卵泡計數(AFC)和苗勒管抑制因子(AMH)等情況，并對術前血清腫瘤標志物[如糖鏈抗原(CA)125、CA199、人附睪蛋白4(HE-4)等]異常的患者進行隨訪。

3.2 觀察隨訪 對于卵巢內膜樣囊腫徹底剝除、無粘連者，或已根治性切除患側卵巢者，建議術后每年規律隨訪婦科檢查、影像學檢查和腫瘤標志物等。

3.3 微創手術 對于內異癥治療后復發的卵巢內膜樣囊腫直徑≥4 cm且持續存在3個月以上者，雖無癥狀，但不推薦將囊液抽吸、射頻消融作為一線治療方案[3]，而建議首選腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術。術前應通過婦科檢查和影像學檢查評估囊腫的大小、位置，以及是否存在子宮后陷凹觸痛結節或腎積水等異常[3]，同時應告知患者術后其卵巢儲備功能會降低，且可能會對日后生育產生負面影響。

3.4 警惕囊腫惡變 盡管內異癥患者罹患卵巢癌的風險增加了2～3倍，但內異癥相關的卵巢惡性腫瘤(EAOC)的總體患病風險仍然非常低(0.5%～1%)[15]。若出現下述情況需警惕惡變可能[15-16]：巨大卵巢囊腫(直徑>10 cm)或短期內過快增長；囊腫持續(>5年)存在，伴疼痛節律改變；影像學檢查提示卵巢囊腫內部存在實性或乳頭狀結構，血流豐富，低阻力指數；除外感染或子宮腺肌癥的前提下，血清CA125水平升高(>200 kU/L)。

4 深部內異癥的長期管理

4.1 病灶的影像學評估 推薦采用MRI檢查評估深部內異癥病灶的位置與數目[17]，其對乙狀結腸受累的深部內異癥的診斷靈敏度(85%)最高；其次為宮骶韌帶(70%)、陰道直腸隔(66%)。MRI檢查對不同部位病變的診斷特異度達93%～97%[18]。近年來，新的成像序列為深部內異癥病灶的解剖細節評價提供了技術支持和影像學基礎[19]。除MRI檢查外，泌尿系超聲、CT尿路造影(CTU)或腸鏡檢查均適用于評估與隨訪累及泌尿系統或腸道的深部內異癥。

4.2 病灶的術中評估 作為rAFS的一種形態學補充，ENZIAN評分系統特別適用于深部內異癥的病情評估[20]，其將病灶受累部位分為陰道直腸隔和陰道(A)、宮骶韌帶和主韌帶(B)、直腸和乙狀結腸(C)、子宮(FA)、膀胱(FB)、輸尿管(FU)、腸道(除外直腸和乙狀結腸，FI)和其他部位(FO)，同時對病灶的大小和浸潤深度進行描述，以實現對深部內異癥病灶進行細致歸類的目的，但由于其缺乏對生育力和疼痛癥狀的評估，目前尚未被全面推廣應用。

4.3 患者生活質量的評估 深部內異癥患者多數累及腸道，推薦采用主觀量表如Wexner大便失禁/便秘評分、諾爾斯-史葛癥狀問卷(Knowles-Eccersle-Scott-Symptom questionnaire，KESS)、胃腸道生活質量指數(gastrointestinal quality of life index，GIQOL)、低位直腸前切除綜合征評分(low anterior rectal resection syndrome score，LARS)等進行主觀評分，以及水灌注測壓系統、高分辨率測壓系統、三維高清晰測壓系統等進行肛門測壓的方式評估腸道功能，均有助于指導患者的術后康復治療[21]。

4.4 MDT診治策略 深部內異癥患者中，8%～12%為腸道浸潤型[22]，1%～5%泌尿系受累(膀胱、輸尿管)，1%盆腔外器官受累(如膈肌、肺等)，因其累及范圍廣，涉及臟器多，對生活質量影響大，且術后復發率高達1.5%～8.7%[22]，因此需要采取術前充分評估、術中聯合手術和術后綜合管理的MDT治療策略。盡管并非所有深部內異癥患者都需要手術，但當選擇手術時，應由最合適的MDT手術團隊(包括婦科、泌尿外科、腸道外科等)對病灶進行完全切除，以達到最佳患者結局[23]。

4.5 輔助藥物治療 輔助藥物治療對降低深部內異癥的短期復發率十分必要。目前常用的藥物包括GnRH-a、口服避孕藥和LNG-IUS等。

5 子宮腺肌癥的長期管理

5.1 影像學評估 推薦采用MRI檢查判斷內膜肌層交界區(junction zone，JZ)是否增厚[24]。

5.2 藥物治療 對于無生育需求的患者，常采用GnRH-a、LNG-IUS、醋酸去甲孕酮、陰道達那唑栓、子宮動脈栓塞術等維持治療方法[25]。在藥物保守治療期間，應密切隨訪子宮腺肌癥患者的癥狀、生活質量、藥物不良反應等，定期接受婦科檢查、超聲檢查和血清腫瘤標志物(CA125、CA199等)檢查。

5.3 輔助生殖 子宮腺肌癥對IVF的妊娠率存在負面影響，meta分析[26]結果顯示，與健康女性相比，子宮腺肌癥患者的流產率明顯升高(31%比14.1%)。推薦IVF術前使用GnRH-a類藥物預處理3～6個月，通過“降調”子宮反應來降低流產率，從而提高子宮腺肌癥患者IVF的妊娠成功率[27]。

6 結 語

內異癥作為一種“慢病”，需要依靠藥物-社會-心理綜合管理來指導患者身體康復和社會功能的恢復，并預防復發，因此應開展更多相關的西醫、中醫和中西醫結合的基礎研究與臨床試驗，以積累更多數據，為今后更好地治療復雜內異癥提供證據支持。在當前數字化時代背景下，推薦采用多維度、多層面的健康教育來提高公眾對疾病的正確認知水平，貫徹、落實長期管理計劃，同時提高醫務人員對疾病進展的科學認知能力，早期識別疑難病例，通過有效的分級轉診提高醫療效率，最終使患者獲益。