生殖腫瘤學(xué)在婦產(chǎn)科中的應(yīng)用

狄 文 蔣 萌

21世紀影響人類健康的三大問題包括心腦血管疾病、惡性腫瘤和不孕不育。快餐文化、情緒壓力、環(huán)境污染等生活方式和環(huán)境因素正破壞著人體免疫力，并增加了原癌基因在體內(nèi)變異的可能性。美國癌癥權(quán)威研究機構(gòu)的報告指出，不良生活習(xí)慣占致癌因素的35%，通過消除或減少已知的生活方式和環(huán)境因素風險可減少1/3～2/5的癌癥新發(fā)病例[1]。隨著篩查手段的進步和治療水平的提升，許多疾病被早期識別，兒童、青少年患者日益增多，惡性腫瘤發(fā)病年齡呈現(xiàn)年輕化趨勢。2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，中國的癌癥發(fā)病率、死亡率居高不下。中國國家癌癥中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，平均每天超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘有7.5人被確診為癌癥[2]。同時隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，多數(shù)癌癥患者的預(yù)后得到明顯改善，生存率大大提高。數(shù)據(jù)顯示，2003—2015年間，我國大多數(shù)癌種的年齡標準化5年相對生存率均有所提高，其中上升幅度最大的是子宮體癌、甲狀腺癌、宮頸癌和骨腫瘤[2]。發(fā)病年齡年輕化，預(yù)后與生存率的改善，以及患者和家屬對生存質(zhì)量和生育要求的提高，是惡性腫瘤治療面臨的全新挑戰(zhàn)。

惡性腫瘤治療可采用手術(shù)治療、化學(xué)治療(簡稱化療)、放射治療(簡稱放療)和內(nèi)分泌治療等綜合方案，但治療的同時可能會損害患者的性腺功能，導(dǎo)致女性月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)甚至不孕。為關(guān)注患者身心狀況和治療后生存質(zhì)量，保留女性生育力、器官功能和形態(tài)，腫瘤治療模式已從傳統(tǒng)的腫瘤治療模式(即手術(shù)治療和放、化療)向生理、心理、社會醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)化。人性化的治療已成為21世紀惡性腫瘤治療發(fā)展的趨勢。婦科惡性腫瘤治療的目的不再局限于治療腫瘤、延長患者的生存時間，而是逐步轉(zhuǎn)移到提高患者的生命質(zhì)量、維護患者健康狀態(tài)的更高層次。保留生育力治療是婦科惡性腫瘤人性化治療中的重要內(nèi)容，越來越受到臨床醫(yī)師的重視，并逐漸成為婦科惡性腫瘤領(lǐng)域研究的熱點和亮點。

腫瘤生殖學(xué)(oncofertility)是一個將腫瘤學(xué)與生殖醫(yī)學(xué)交叉整合的新興學(xué)術(shù)領(lǐng)域，于2007年由美國著名婦產(chǎn)科學(xué)教授Teresa K.Woodruff提出。在保證疾病治療的前提下，更加有效地保護惡性腫瘤放、化療患者的生育力，實現(xiàn)延長生命與保留生育力的平衡。腫瘤患者的生育力影響因素分為患者因素和治療因素兩大類，前者包括確診年齡、治療時限、性別、治療前生育力、惡性腫瘤部位和分期，后者包括化療、放療、手術(shù)治療。女性患者的生育風險評估和個體化治療策略，應(yīng)由腫瘤學(xué)、生殖內(nèi)分泌學(xué)、遺傳學(xué)、圍生醫(yī)學(xué)和心理學(xué)專家共同組成研究團隊來制定。在腫瘤治療前，醫(yī)務(wù)工作者要與患者和家屬進行充分的病情溝通，告知治療對患者生育功能的影響，并提出可行的保留生育力的措施。

1 婦科腫瘤的治療手段

1.1 手術(shù)治療 以宮頸癌為例，至少有40%的患者在生育年齡期間發(fā)展為早期宮頸癌，ⅠA1期淋巴管癌栓陰性的患者發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的概率非常低，但在手術(shù)時錐切標本切緣距離病變至少8 mm且陰性才被認為是安全的；反之，若切緣陽性，則需進行重復(fù)錐切術(shù)和根治性宮頸切除術(shù)，但此類患者還可保有生育力。既往認為，出現(xiàn)腫瘤直徑>2 cm、宮旁受累或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅠB1期宮頸癌患者，在治療時無法實現(xiàn)保留生育力的目的；如今依托有效的先期治療，采用新輔助化療+擴大宮頸錐切術(shù)可以最大程度地減輕腫瘤負荷，從而保留子宮，取代了傳統(tǒng)宮頸癌指南中的根治性宮頸切除術(shù)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院對ⅠA2至ⅠB1期宮頸癌患者進行回顧性研究[3]的結(jié)果顯示，經(jīng)陰道宮頸冷刀錐切術(shù)+腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)或全腹腔鏡子宮頸廣泛切除術(shù)的患者與對照組患者相比，淋巴結(jié)清除率，子宮骶韌帶、主韌帶和陰道長度，以及術(shù)后隨訪復(fù)發(fā)率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。然而，手術(shù)導(dǎo)致宮頸縮短會提高早產(chǎn)的發(fā)生率，孕中期宮頸環(huán)扎是其有效的預(yù)防性措施之一。在妊娠期間手術(shù)更易增加流產(chǎn)、早產(chǎn)和宮內(nèi)感染的風險。從自然受孕率上看，陰式手術(shù)、腹式手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)治療后的成功率分別是30%、15%、56%[4]，可能與術(shù)中盆腔神經(jīng)受損有關(guān)。而腹膜外廣泛性宮頸切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)可以減少對腹膜內(nèi)的損傷，保護子宮動脈、髂腹下神經(jīng)和骨盆內(nèi)臟神經(jīng)，但其療效和保留生育力的效果仍有待考證。

上皮性卵巢癌的高發(fā)年齡為50～60歲，但是目前卵巢癌的發(fā)生年齡逐漸趨向年輕化，因此仍有一部分患者有生育需求。手術(shù)治療是卵巢癌的首選治療方法，對于上皮性卵巢癌Ⅰ期患者，可采取保留生育功能的手術(shù)，即根據(jù)實際情況進行單側(cè)附件切除或單/雙側(cè)卵巢腫物的剝除，同時切除腹主動脈旁淋巴結(jié)，并盡可能清除至腎動靜脈水平，在清掃盆腔內(nèi)淋巴結(jié)時需將髂總血管、髂內(nèi)和髂外血管、閉孔筋膜和神經(jīng)上的淋巴結(jié)全部清掃干凈。術(shù)前必須評估保守治療后的生存和復(fù)發(fā)情況，包括以下要點：首先，評估進行保留生育力治療后的5年生存率能否達到95%；其次，評估保守治療的療效是否與根治手術(shù)相當；再次，評估腫瘤的復(fù)發(fā)模式，如有研究[5]結(jié)果顯示，僅在對側(cè)卵巢中復(fù)發(fā)的患者無病生存率更高。已知子宮內(nèi)膜樣和透明細胞腺癌均由卵巢子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展而來，因此在實施保留生育力的手術(shù)時需確保對側(cè)卵巢內(nèi)沒有子宮內(nèi)膜異位病變殘留。目前對于Ⅱ或Ⅲ期卵巢癌，無論其組織學(xué)亞型如何，仍屬于保留生育力手術(shù)的禁忌證。

1.2 放、化療 放療可使卵巢體積縮小，皮質(zhì)萎縮，卵泡喪失，不能產(chǎn)生成熟卵泡，而且放療所導(dǎo)致的卵巢功能衰竭多為不可逆的。化療也是卵巢功能下降甚至衰竭的重要原因，可導(dǎo)致卵巢的細胞凋亡，造成結(jié)構(gòu)與功能的損傷。化療造成的卵巢功能下降程度取決于個體的卵泡儲備量，年輕患者由于卵泡儲備較多，發(fā)生卵巢功能早衰、提前絕經(jīng)和閉經(jīng)的風險相對較低。不同的化療藥物對卵巢功能的影響程度不一，按照藥物生殖毒性高低可分為3類：①高危藥物，包括環(huán)磷酰胺、白消安、氮芥等；②中危藥物，包括順鉑、卡鉑、多柔比星、紫杉醇等；③低危藥物，包括博來霉素、放線菌素D、長春新堿、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶等。因此，對于行保留生育力手術(shù)的患者應(yīng)盡量避免使用生殖毒性高危的藥物。同時，為避免化療藥物的短期致畸性，建議化療藥物停用6～12個月再考慮妊娠。化療對子宮是否有毒性影響尚不明確，但放療會引起明確的子宮損傷，導(dǎo)致早產(chǎn)、新生兒低出生體重和產(chǎn)后出血風險增加。

1.3 藥物治療 高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌對孕激素的反應(yīng)效果好，大劑量高效孕激素可使高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌發(fā)生逆轉(zhuǎn)。病變局限于內(nèi)膜層的患者在保守治療過程中的癌癥進展風險低，是年輕子宮內(nèi)膜癌患者保留生育力治療的關(guān)鍵。考慮到大劑量的孕激素可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)和對患者依從性要求較高，左訣諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)也可作為子宮內(nèi)膜癌保留生育力治療的選擇之一。

2 生育力的保留方法

2.1 輔助生殖技術(shù) 輔助生殖技術(shù)是目前女性癌癥患者保留生育力的最常用方法，包括凍存胚胎、卵母細胞、卵巢組織，以備進行受精或胚胎移植。凍存胚胎適用于已婚女性，但在卵巢進行藥物刺激過程中的高雌激素治療對激素依賴性腫瘤(如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等)可產(chǎn)生不利的影響，可通過調(diào)整常規(guī)的卵巢藥物刺激的方案，選擇芳香化酶抑制劑或選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑(如他莫昔芬)更為合適。未婚的女性癌癥患者更多采用卵母細胞冷凍保存技術(shù)來保留生育力。凍存卵巢組織或凍存整個卵巢適用于各年齡段，移植后不但能夠提供卵母細胞，還可能恢復(fù)自身生殖內(nèi)分泌功能，但該技術(shù)較為復(fù)雜和困難，且凍存組織有攜帶腫瘤細胞致腫瘤復(fù)發(fā)的潛在危險性。

2.2 卵巢移位術(shù) 卵巢移位術(shù)主要應(yīng)用于需盆腔放療的年輕癌癥患者，在盆腔放療前，保留卵巢的血液供應(yīng)，將卵巢移位至照射野以外部位固定，以避免放療對卵巢功能的損害。

2.3 藥物 促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)可用于化療前，抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，使大部分卵泡處于靜息狀態(tài)，從而保護卵巢，但其保護程度仍有待進一步研究。目前，亦有醫(yī)師通過應(yīng)用抗凋亡因子的方法來保護卵巢。

3 妊娠期腫瘤的治療方法

妊娠期子宮增大會影響手術(shù)視野，為保證可視效果最佳，妊娠16～20周是手術(shù)的最佳時機[6]。放療可直接導(dǎo)致胚胎或胎兒死亡，也可引起流產(chǎn)、早產(chǎn)和宮內(nèi)發(fā)育遲緩，甚至導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或后代的惡性腫瘤發(fā)病率上升，故一般認為妊娠期不宜接受放療。妊娠期由于母體特定的生理改變，如血漿容量增加，肝臟氧化能力加劇，腎臟清除率加快和羊膜腔的建立，均可使藥物活性濃度降低，所以目前尚未制定妊娠期婦女的化療藥物劑量的規(guī)范。而早孕期接受化療藥物易導(dǎo)致胎兒畸形，聯(lián)合化療用藥更會增加致畸風險，建議妊娠早期一旦給予化療藥物應(yīng)立即終止妊娠。妊娠中晚期的化療相對安全，但藥物經(jīng)胎盤代謝需要時間，孕晚期化療后應(yīng)推遲2周實施分娩。化療期間禁止哺乳。

生育功能的保留在一定程度上解決了腫瘤患者內(nèi)分泌功能障礙、生育力和性功能等方面的問題，但是保留生育力后的腫瘤復(fù)發(fā)風險、妊娠對腫瘤的影響、子代健康等問題仍需要通過大量的研究探討。精準手術(shù)和靶向放、化療均是腫瘤治療的未來目標與指導(dǎo)原則。選擇合適的時機和適當?shù)闹蟹绞捷o助腫瘤患者妊娠，同時盡量預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)是生殖腫瘤學(xué)的主要研究方向。