重癥藥疹嚴重程度評價系統（二）

陳晶晶，蘇玉華，施辛，陳玲玲

（續上期）

2.4 SCORTEN評分系統用于療效輔助評價

SCORTEN評分系統提出后，有學者利用該評分系統評估治療藥物的療效。Trent等[20]回顧性分析使用靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）治療的16例TEN患者。利用SCORTEN評分系統，預測病死率為36.3%，實際病死率為6.25%，標準病死率比（standard mortality ratio，SMR）為0.17，由此得出結論，即通過IVIG治療的患者病死率較未行IVIG治療的患者低83%，從而肯定了IVIG治療TEN患者的療效，表明IVIG治療可顯著降低TEN患者的病死率。

另外，Bachot等[21]進行了一項關于IVIG治療對TEN進展以及患者病死率影響的前瞻性非對照研究。此研究得出與Trent等相反的結果，即實際病死率大于預測病死率，表明IVIG治療并不能有效降低TEN患者的病死率，不建議TEN患者常規使用IVIG，尤其是腎功能受損的患者。

造成這種差異的原因，一種可能是研究樣本選擇標準不同，如Trent等的研究樣本中無SJS患者，而Bachot等的研究樣本包含SJS患者，另外研究樣本中包含的患者的基礎疾病不同。第二種可能是使用的IVIG產品不一樣，其包含的成分或成分比例可能不同，含有蔗糖型有一定的腎毒性，不能排除可能因此加重患者腎功能受損，最終導致患者死亡；第三種可能就是二者使用的IVIG劑量不一樣，4 g/kg與2 g/kg的差別；第四種可能從發病到使用IVIG治療之間的時間不同，3.5 d vs 4.2 d。還有一種可能就是，二者均是以SCORTEN評分系統預測的病死率與其實際病死率相比較，問題也可能出在SCORTEN評分系統上，所以該評分系統用于評價藥物的治療反應的合理性仍有很大的挑戰。

Zhu等[11]通過回顧性研究61例TEN患者來評估SCORTEN評分系統在中國應用準確性的同時，以其中55例為另一組，用來比較糖皮質激素與糖皮質激素聯合IVIG的治療效果。其中16例單用糖皮質激素，39例聯合治療，單用糖皮質激素組實際病死率31%，SMR為123.92%；而聯合治療組實際病死率為13%，SMR為53.53%。結果表示IVIG聯合糖皮質激素治療相對于單用糖皮質激素，有降低病死率的趨勢，并且也可縮短住院時間以及糖皮質激素減量時間。Zhu等[11]的研究結果表明，盡管治療方式存在差異，但不會改變SCORTEN評分系統在中國人口中的預測能力，他們通過SCORTEN評分系統進一步對比單用糖皮質激素與聯合IVIG治療之間治療效果，結果顯示，聯合治療有降低病死率的趨勢，且能更快阻止疾病的進展，但由于該研究沒有包含SCORTEN 6分及7分的患者，所以對于病情危重的TEN患者，這些研究成果的適用性仍然是未知的。

結合各學者利用SCORTEN評分系統評估治療藥物療效的經驗，可以發現一定的問題，如沒有隨機分組，各分組分別包含的患者樣本的基礎、臨床變量基線不一致（如患者的基礎疾病、年齡等不一致），但這也與TEN發病率低、病死率高相關，以至沒有足夠多的觀察患者，而且隨機分組也違背倫理。但就理論上來說，SCORTEN評分系統如果用于評價藥物療效，需隨機分組，各分組樣本基線需一致，且應該包含各個分值相關的詳細資料，這樣評價藥物療效才會更加準確。

2.5 SCORTEN評分系統的反對和改良意見

自SCORTEN評分系統推出后，也有很多學者持批判態度，要求進一步評估SCORTEN評分的準確性，另外還有一些學者懷疑SCORTEN評分的普遍適用性。Imahara等[22]在美國通過回顧性分析109例TEN患者，結果表明SCORTEN評分顯著高估實際病死率，認為差異的原因可能是重癥患者尤其是TEN患者的一般護理，美國與歐洲不盡相同，同時認為側重于支持性護理以及皮膚保護原則的標準化治療途徑有助于改善TEN患者預后。Hague等[23]報道了1例24歲的TEN患者，早期嚴重的呼吸道受累是導致患者最終死亡的重要因素，但SCORTEN評分并沒有反映出由于其呼吸道受累而導致的不良預后。Spornraft-Ragaller等[24]認為SCORTEN評分不能充分區分嚴重受累的患者。Sekula等[25]通過包含在嚴重藥物皮膚不良反應登記處（Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions to Drugs，RegiSCAR）研究以及早期的歐洲嚴重藥物皮膚不良反應病例對照管制處（European Ongoing Case Control Surveillance of Severe Cutaneous Adverse Reactions，EuroSCAR）研究中的大量數據評估SCORTEN評分系統的預測能力，認為SCORTEN評分系統預測能力總體能接受，但稍低估實際病死率，并設計了一個輔助評分（auxiliary score，AS），AS包含3類變量，分別為年齡（31～55歲，56～75歲，＞75歲）、受累體表面積＞30%、有癌癥或者惡性血液病，其中56～75歲權重為2分，＞75歲權重為3分，其余均為1分，AS的校準度較好但區分度差，AU-ROC為0.72，在缺乏實驗室參數的回顧性研究中，它可以作為一個備選評分。Vaishampayan等[17]通過前瞻性研究10例診斷為TEN或SJS/TEN的患者，分析其第1天及第5天預測病死率（利用SCORTEN評分系統）及實際病死率進一步研究SCORTEN評分系統預測病死率的準確性。最終就印度次大陸的背景下提出以下建議：受累區域BSA在評分中，可能需要更多權重（如10%～30%=1分，＞30%=2分）；除了惡性腫瘤，其他系統性疾病如早已存在的糖尿病、肺結核、心臟病、其他嚴重的慢性疾病在計算SCORTEN時應該包括進去；SCORTEN評分應計算第1天及第5天來獲取更準確的數字及預后（該10例患者中，結果表明第5天預測能力更佳）。但此研究樣本量過少，且提出的推測并未通過統計學數據分析，所以準確性尚需進一步評估。同樣地，在Bansal等[18]的研究中，認為使用SCORTEN連續分析相對于僅分析入院第1天更準確，且基于所研究群體的微小修改可提高原始SCORTEN評分的預測準確性。2.6 TEN患者病情評價的其他相關研究

還有一些學者提出SCORTEN評分系統的局限性，分析影響TEN患者病情的預后因素。Yeong等[26]回顧性研究了臺灣大學附屬醫院燒傷中心2000—2006年TEN患者資料，共16例患者納入研究。結果表明血清碳酸氫鹽＜20 mmol/L是最重要的死亡危險因素，可以作為預測住院病死率的標志。

SCORTEN評分系統的7個指標是國內外普遍接受的影響TEN患者的預后因素，然而，有學者認為乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）與TEN之間有一定的關聯。臨床上血清LDH及其同工酶的測定主要與心臟、肝臟疾病及腫瘤等相關。但有研究表明，血清LDH與表皮損傷有關，可見于多種皮膚疾病，包括特應性皮炎及剝脫性皮炎[27,28]。Yun等[29]研究了血清LDH與SJS及TEN之間的聯系，認為血清LDH可作為評估TEN早期階段疾病嚴重程度的一個新型標志。這些研究成果為在臨床上評估藥疹患者病情提供一個新的參考意義。

另外，有學者提出除SCORTEN評分系統以外的評分工具。Ducic等[30]在2002年通過回顧性研究來自Baltimore燒傷中心的56例TEN患者，主要通過研究變量如年齡、種族、性別、受累體表面積、基礎疾病、膿毒癥、糖皮質激素使用、發病至入院的時間間隔對TEN病死率的影響。結果顯示，與病死率顯著相關的因素為年齡、膿毒血癥的存在（入院時）、受累體表面積，最終通過多變量模型總結出病死率公式，即-11.5+[10%年齡+3%受累體表面積+5.75（膿毒癥存在時）]，雖然該公式準確性尚未得到驗證，但這也為TEN患者的預后評估提供了一個比較簡便的方式。

3 藥物反應伴嗜酸粒細胞增多及全身癥狀（drug eruption with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）的病情評價

DERSS也被稱為藥物超敏反應綜合征（druginduced hypersensitivity syndrome，DIHS）。DRESS 通常包含皮膚表現以及全身癥狀如發熱、嗜酸粒細胞增多及內臟損害[31]。有人認為SJS/TEN和DRESS是不同的疾病，也有人認為它們只是皮損形態不同，但均被認為是T淋巴細胞介導的遲發型超敏反應，并有一些共同的臨床特征，如致病因素[32,33]。DRESS的病死率約為10%[8]。

SCORTEN評分系統是在SJS、TEN患者的資料基礎上設計開發出來，且已經得到較多的應用，但沒有DRESS相應的預后評價系統。Wei等[34]在2011年回顧了91例臺灣的病例，試圖確定影響DRESS預后的因素，研究的變量來源于SAPSⅡ，變量研究以及變量分界點參考了Bastuji-Garin等開發SCORTEN評分系統，最終確定了5個獨立預后因素，包括疾病早期階段即入院當天3個指標（心率＞90次/min、白細胞計數＞12 000/mm3、呼吸＞20次/min），以及疾病高峰階段的2個指標（凝血功能障礙、消化道出血）。另外，該作者發現如果DRESS患者早期存在持續性的全身炎癥反應綜合征，病死率會更高。雖然確定的這5個獨立預后因素尚未驗證，但他們的研究為重癥藥疹中的DRESS的預后提供了評估的依據，從而可以早期識別DRESS病情的嚴重程度，進而通過適當干預，最終改善DRESS患者的預后。

Yang等[35]分析了韓國首爾大學醫院的病例，同時研究了SJS、TEN以及DRESS的預后因素，認為血小板減少是導致SJS或TEN患者住院時間延長的預后因素，而白細胞增多是導致DRESS患者延長住院時間的預后因素。一項來自臺灣的研究，表明高嗜酸粒細胞計數絕對值以及多基礎疾病為DRESS的不良預后因素[36]。

陳玲玲等[37]和閆志華等[38]分別在用腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑治療DRESS患者（其中閆志華等收治的患者疑似為DRESS）過程中，因考慮到DRESS和TEN均為系統性疾病，從而參考SCORTEN評分系統來評估DRESS患者的病情嚴重程度，這為DRESS患者病情評估提供了一個新思路，但其準確性需要進一步的研究設計及驗證。考慮到DRESS和SJS/TEN的死亡原因大致類同，皮損面積通常均＞BSA的10%，所以，有理由相信，SCORTEN評分系統如果用于DRESS患者，非皮損的6分可能更有意義。

4 藥疹皮損面積和嚴重程度指數（drug eruption area and severity index，DASI）

皮膚損害在重癥藥疹中是重要的臨床表現，但是重癥藥疹的皮損嚴重程度尚無統一的評價標準。陳玲玲等[37]仿照并改良了濕疹面積和嚴重程度指數（eczema area and severity index，EASI）、 銀 屑 病 面積和嚴重程度指數（psoriasis area and severity index，PASI），設計了DASI，嘗試以數據具體化記錄皮損演變情況。具體方法為：①評價疾病面積：無皮損計為0；＜10%計為1；10%～29%計為2；30%～49%計為3；50%～69%計為4；70%～89%計為5；90%～100%計為6；②評價皮損嚴重程度：紅斑（E）、浸潤或水腫（I）、糜爛或水皰（Ev）、脫屑或鱗屑（D），每個特點用0～3分評價：0為無，1為輕度，2為中度，3為重度。鱗屑或脫屑則反向評分；③評價黏膜損害：黏膜部位評分：考察眼、鼻、口腔、生殖器、肛門直腸共5個部位的黏膜。眼、口腔黏膜受累分別計2分，其余部位則各計1分（眼部黏膜損害嚴重者可致失明、口腔黏膜損害嚴重影響進食，故加重其權重）。黏膜損害嚴重程度用0～3分評價：0為無，1為＜5個水皰；2為＞5個水皰和（或）輕度糜爛；3為重度糜爛。DASI總評分=（E頭+I頭+Ev頭+D頭）× A頭×0.1+（E上肢+I上肢+Ev上肢+D上肢）×A上肢×0.2+（E軀干+I軀干+Ev軀干+D軀于）×A軀干×0.3+（E下肢+I下肢+Ev下肢+D下肢）×A下肢×0.4+黏膜部位評分×黏膜損害嚴重程度評分。公式計算評分值為0～93。評分越高表示皮損情況越嚴重。

陳玲玲等[37]在單純使用TNF-α拮抗劑成功治愈1例并發糖尿病的別嘌呤醇導致的DRESS中，使用DASI評分評估患者治療前（64.8分）、治療后第2天（62.4分）、治療后第3天（54.8分）、1周后（20.2分）、2周后（8.0分）、3周后（1.2分）、5周后（0.4分），該患者的皮損由全身彌漫性水腫性紅斑、斑丘疹、右側背部淺糜爛面、陰囊潮紅、局部輕度糜爛，到逐漸出現脫屑，皮損顏色轉暗，直至最后皮損消失，軀干輕度色素沉著。這期間DASI評分隨著患者皮損好轉，評分逐漸下降，間接評估了TNF-α拮抗劑的臨床療效。

呂玲玲等[39]在觀察重組Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR∶Fc）對重癥職業性三氯乙烯藥疹樣皮炎的治療效果時，使用DASI評分以及DASI改善程度[DASI改善率（%）=（治療前DASI-治療后DASI）/治療前DASI×100%]等評價指標，以達到 DASI改 善 50%（DASI 50）、75%（DASI 75） 和90%（DASI 90）患者例數及比例作為臨床療效評判指標，聯合其他指標如血清TNF-α濃度，共同評估rhTNFR∶Fc的臨床療效。該研究中的患者分型，既有SJS/TEN，也有紅皮病型和DRESS型。最終結果顯示，DASI評分可以反映多種形態的三氯乙烯藥疹樣皮炎患者的皮膚黏膜損害程度，也可以輔助評價治療藥物的臨床療效。

Ling等[40]報道了1例用TNF-α拮抗劑成功治療重癥多形紅斑藥疹的患者，該患者有胃潰瘍出血的基礎疾病，故采用TNF-α拮抗劑治療，病程中記錄了DASI評分的變化，總結出DASI評分的連續動態曲線，與患者皮損嚴重程度保持一致，說明DASI評分系統可以良好地反應重癥藥疹的皮膚黏膜損害程度。

DASI評分系統參照了公認的EASI和PASI，覆蓋了重癥藥疹時皮膚黏膜的各種形態，又給予黏膜損害更高的權重，相比于既往單純以是否出現新皮損作為皮膚損害的重要指標，考慮到重癥藥疹患者的治療和恢復過程中皮膚黏膜損害的此消彼長常態，DASI評分可能可以較為準確地判斷皮膚黏膜損害。

綜上所述，重癥藥疹病情危重，治療困難，所以早期診斷，及時評估患者病情嚴重程度以及早期治療至關重要。目前重癥藥疹的評分系統如SCORTEN評分原則上僅針對TEN及SJS患者，對其他類型的重癥藥疹無相應的評估能力。而DASI可以評價各型重癥藥疹患者皮損嚴重程度，對患者病情評估及指導治療有一定的作用。如果將SCORTEN評分系統與DASI評分系統相結合，似乎有互補的效果，但這需要進一步的臨床試驗研究。總的來說，重癥藥疹還需進一步完善其評分系統，以對患者病情作出更準確的判斷，指導進一步的治療，從而降低重癥藥疹的病死率。