萬古霉素致急性腎功能衰竭的臨床分析

劉巧珍

萬古霉素（vancomycin）是第一個批準用于臨床的糖肽類抗生素，主要通過與細胞壁肽聚糖的前體D-丙氨酰-D-丙氨酸緊密結合，抑制細胞壁肽聚糖的合成，導致細菌細胞溶解，也可能改變細菌細胞膜滲透性，并選擇性地抑制RNA的合成，而發揮殺菌作用［1］。萬古霉素對各種革蘭氏陽性球菌均具有強大抗菌作用，特別是對其他抗菌藥物耐藥或效果差的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistan Staphylococcus aureus，MRSA）、表皮葡萄球菌、腸球菌等所致的嚴重感染有較好效果，如感染性心內膜炎、腦膜炎、化膿性骨髓炎、皮膚及軟組織感染、血流感染等；亦用于β-內酰胺類抗生素過敏的嚴重感染。隨著臨床的廣泛應用，其不良反應的報道也日漸增多，該文對4例萬古霉素致急性腎功能衰竭的病例進行回顧性分析與討論，以提高臨床醫師對萬古霉素腎毒性的認識。

1 病例資料

筆者所在醫院收治了經萬古霉素治療后發生急性腎功能衰竭患者4例，并對患者年齡、基礎疾病、合并用藥、腎功能衰竭發生時間、萬古霉素的用量和療程、萬古霉素血藥谷濃度及結局進行分析。男 3 例，女 1 例；年齡 49～79 歲，平均（65.25±12.5）歲。

病例1 患者，男，79歲，因突發左肢活動障礙1 h于2017-06-09入院，診斷右側丘腦出血，雙側基底節腔梗。既往有高血壓病史5年。6月13日患者突發高熱，體溫38.5℃，伴咳嗽、咳痰，胸部CT示雙肺炎癥，考慮肺炎，予哌拉西林他唑巴坦聯合莫西沙星抗感染治療，隨后患者仍有持續發熱，T 38.2～38.7℃。6月 19日血常規：白細胞（WBC）11.21×109/L，中性粒細胞百分比（NEU%）83%；腎功能尿素氮（BUN）5.66 mmol/L，血肌酐（Cr）67 μmol/L；鉀 4.4 mmol/L，鈉123 mmol/L，尿量正常。 6月 20日、6月21日痰培養分別檢出鮑曼不動桿菌、MRSA，6月22日根據藥敏結果調整為頭孢哌酮舒巴坦3.0 g/次、1 次/8 h 聯合萬古霉素 2 g/次、1 次/12 h，滴注時間＞60 min。6月28日患者尿量減至1200 ml，雙下肢中度水腫，查腎功能BUN 17.37 mmol/L，Cr 497 μmol/L；鉀 5.30 mmol/L，鈉 149 mmol/L；查萬古霉素血藥谷濃度45.60 μg/ml。考慮為萬古霉素致急性腎功能衰竭。遂停用萬古霉素，改用利奈唑胺聯合頭孢哌酮舒巴坦抗感染，同時調整水鈉攝入量，適度利尿。患者腎功能繼續惡化，伴惡心、腹脹，雙下肢水腫且未見好轉。7月2日查腎功能BUN 30.0 mmol/L，Cr 853 μmol/L； 尿量 1300 ml/d。 7 月 3日始行持續床旁血液濾過，7月4日查腎功能BUN 33.98 mmol/L，Cr 561 μmol/L；尿量 1900 ml/d，暫停血透。7月 8日查腎功能 BUN 41.16 mmol/L，Cr 550μmol/L；尿量可，予間斷床旁血液濾過。7月15日患者突發呼吸急促，意識模糊，血氧飽和度持續下降，立即行有創輔助呼吸。查腎功能BUN 42.67 mmol/L，Cr 509 μmol/L；尿量 900 ml/d，全身重度水腫。 繼續給予利尿及抗感染處理，隨后患者尿量持續減少，全身水腫未見好轉，合并全身多臟器功能衰竭。7月22日患者突發血壓下降BP 88/56 mmHg，深昏迷狀，呼吸急促，搶救無效死亡。

病例2 患者，男，69歲，因間斷咳嗽、咳痰、咯血18 d，加重3 d于2017-10-17入院，診斷社區獲得性肺炎，支氣管擴張并感染。既往有高血壓病史10年。入院當天予美洛西林舒巴坦注射液5 g、1次/12 h抗感染治療，10月19日加用環丙沙星氯化鈉注射液聯合抗感染，10月22日復查胸部CT示：局部壞死病灶，且患者咳嗽、咳黃痰癥狀未見好轉，考慮MRSA、肺炎克雷伯菌感染可能，遂停用上述兩藥。10月23日改用萬古霉素1 g、1次/12 h，滴注時間＞60 min，聯合頭孢哌酮舒巴坦3 g、1次/8 h抗感染治療，10月25日監測萬古霉素谷濃度為35.99 μg/ml，復查腎功能 BUN 7.98 mmol/L，Cr 363 μmol/L，較10 月 18 日腎功能 BUN 5.47 mmol/L，Cr 39 μmol/L，血肌酐明顯升高，大于正常高限值3倍以上，考慮由萬古霉素腎毒性所致，遂停用萬古霉素，改用利奈唑胺葡萄糖注射液治療，其余治療方案不變。10月27 日復查腎功能 BUN 12.69 mmol/L，Cr 626 μmol/L，腎功能較前繼續惡化，遂予尿毒清顆粒1袋/次、3次/d，海昆腎喜膠囊2粒/次、3次/d，對癥治療。10月29 日再次查腎功能 BUN 12.31 mmol/L，Cr 801 μmol/L，伴乏力、腹脹納差，少尿，雙下肢輕度水腫，遂行血液透析凈化治療15 d。11月13日查腎功能BUN 5.24 mmol/L，Cr 104 μmol/L， 腎功各項指標均恢復至正常，且尿量正常，無乏力、腹脹納差等不適。患者繼續控制血壓及抗感染治療。11月16日患者臨床癥狀明顯好轉，病情穩定，給予出院。

病例3 患者，男，64歲，因腹部手術2個月，氣管切開1個月于2017-11-03入院，診斷為肺部感染，氣管切開術后，腹腔感染清創引流術+腸粘連松解術+末端回腸單腔造瘺術后，惡病質。既往有高血壓病史3年余。入院查體：體溫38.7℃，意識清楚，雙下肢未見水腫。血常規：WBC 15×109/L，NEU%76.4%；生化檢測：BUN 3.12 mmol/L，Cr 31 μmol/L；鉀 4.1 mmol/L，鈉 130 mmol/L；谷丙轉氨酶（ALT）52 U/L，谷草轉氨酶（AST）45 U/L；胸部 CT 示雙肺感染性病變，右側胸腔積液并右肺下葉膨脹不全。當天給予頭孢唑肟抗感染，并行腹腔引流沖洗、吸氧的對癥處理。11月7日肺泡灌洗液培養檢出銅綠假單胞菌，根據藥敏結果，改用頭孢他啶聯合左氧氟沙星抗感染，隨后患者仍有反復發熱，腹腔造瘺口紅腫伴滲出。11月25日再次痰培養檢出肺炎克雷伯菌，ESBLs（+），藥敏示該患者對美羅培南、阿米卡星敏感，頭孢哌酮舒巴坦可行。次日改用頭孢哌酮舒巴坦3 g/次、1次/8 h，阿米卡星0.4 g/次、1次/d，磷霉素4 g/次、1次/8 h抗感染治療。11月27日起患者持續無發熱，12月5日血常規：WBC 11.58×109/L，NEU%69.74%；生化檢測：BUN 2.77 mmol/L，Cr 32 μmol/L；鉀 3.9 mmol/L，鈉 141 mmol/L；ALT 14 U/L，AST 18 U/L；胸部CT示雙肺感染性病變，較11月4日稍有吸收，右側胸腔積液并右肺下葉膨脹不全，較前無明顯改善。12月8日患者突發高熱，體溫 39.6℃，血常規：WBC 13.64×109/L，NEU%70.5%；PCT 0.39 ng/ml； 生化檢測：BUN 5.41 mmol/L，Cr 67 μmol/L；鉀 3.6 mmol/L，鈉142 mmol/L；ALT 14 U/L，AST 18 U/L；血培養檢出屎腸球菌，12月9日改用萬古霉素1 g/次、1次/12 h聯合頭孢哌酮舒巴坦抗感染。12月12日復查腎功能BUN 14.45 mmol/L，Cr 241 μmol/L，鉀 3.8 mmol/L，鈉 143 mmol/L；測萬古霉素谷濃度35.14 μg/ml，查體見雙下肢輕度水腫。血肌酐較用萬古霉素前明顯升高，考慮可能由該藥致急性腎損傷，立即停用萬古霉素，換用利奈唑胺，并給予利尿，其余治療方案不變。12月14日腎功能 BUN 17.85 mmol/L，Cr 425 μmol/L，血肌酐較前繼續升高，復測萬古霉素谷濃度48.82μg/ml。繼續給予利尿，囑多飲水加速排泄。1月2日查腎功能BUN 3.45 mmol/L，Cr 86 μmol/L，腎功能各項指標均恢復至正常，尿量正常，雙下肢未見水腫，遂好轉出院。

病例4 患者，女，49歲，因發作性胸悶、喘息40年，加重15 d，于2018-06-26入院，診斷肺膿腫，支氣管哮喘急性發作，丹毒。既往支氣管哮喘病史40年，長期吸入布地奈德福莫特羅粉。查體：體溫39.0℃，全身散在癤腫，左下肢為著，雙下肢輕度水腫，胸部CT示雙肺空洞影，考慮膿腫。血常規：WBC 10.92×109/L，NEU%93.44%；PCT 0.32 ng/ml；腎功能 BUN 6.2 mmol/L，Cr 53 μmol/L；鉀 4.1 mmol/L，鈉141 mmol/L；予美洛西林舒巴坦聯合左氧氟沙星抗感染，甲潑尼龍抗炎、氨茶堿平喘、呋塞米利尿等治療。5 d后患者仍反復高熱，療效不佳，結合患者皮膚癤癰考慮血源性肺膿腫，7月2日停用上述兩藥，換用萬古霉素1 g/次、1次/12 h，每劑輸注＞60 min，聯合比阿培南0.6 g/次、1次/12 h抗感染，其余治療方案不變。用藥前腎功能BUN 2.22 mmol/L，Cr 41 μmol/L；鉀 2.8 mmol/L，鈉 140 mmol/L。7 月5日萬古霉素血藥谷濃度47.91 μg/ml，偏高，腎功能 BUN 4.05 mmol/L，Cr 375 μmol/L；鉀 3.7 mmol/L，鈉140 mmol/L。血肌酐較前明顯升高，查體見雙下肢水腫較前略加重，余未見少尿等不適癥狀，考慮血肌酐升高由萬古霉素致腎功能損傷所致，遂于7月6日停用萬古霉素，改用利奈唑胺，余治療方案不變，并囑患者多飲水，給予呋塞米20 mg，靜脈注射。7月13日查血肌酐133.0 μmol/L，較前有下降。7月20日患者腎功能各項指標恢復正常，無發熱，全身癤癰好轉，病情穩定，好轉出院。

2 結果

（1）腎衰竭發生時間。4例患者腎衰竭發生時間分別在萬古霉素使用后第6、2、4、3天，平均發生時間（3.75±1.71） d。 （2）萬古霉素的總劑量與療程。 4例患者萬古霉素總劑量分別為 24、4、7、6 g，平均總劑量（10.25±9.25） g。 萬古霉素的療程分別為 6、2、3.5、3 d，平均療程為（3.63±1.70） d。 （3）萬古霉素血藥谷濃度。4例患者萬古霉素血藥谷濃度分別為45.60、35.99、35.14、47.91 μg/ml， 平均血藥谷濃度（41.16±6.54）μg/ml。（4）相同情況。4 例患者均伴有基礎疾病、合并使用其他抗菌藥、感染部位是肺部，發生急性腎功能損傷后均及時停藥，給予保腎對癥處理。（5）結局。4例患者均及時停用萬古霉素，并積極治療，1例最終死亡，3例好轉出院。

3 討論

該文報道4例患者在使用萬古霉素前腎功能均正常，使用萬古霉素2～6 d后發生腎功能衰竭，隨后立即停用萬古霉素，原始合并用藥未變，因此考慮腎功能衰竭與萬古霉素相關。

萬古霉素不良反應屢有報道，如過敏反應［2，3］、血細胞減少［4，5］、腎功能損傷、神經系統損害等。萬古霉素在臨床使用的早期腎毒性發生率較高，隨著制備工藝的不斷純化，其發生率也不斷下降，但發生率變化個體差異較大［6］。一般認為萬古霉素致腎毒性的發生率為1%［7］。一項回顧性分析表明，萬古霉素腎毒性和其最初的血藥谷濃度之間存在正相關關系，其谷濃度≥15 mg/L，是腎毒性的獨立風險因素［8］。 一項研究表明［8］，接受萬古霉素治療的 188 例ICU患者中有29例（15.4%）發生了腎毒性。其中，萬古霉素谷濃度＜10 mg/L者，腎毒性發生率為7%；當萬古霉素谷濃度升至＞20 mg/L時，其發生率高至34%（P=0.001）。平均發生時間由萬古霉素谷濃度＜15 mg/L的8.8 d降至谷濃度＞20 mg/L時的7.4 d（P=0.0003）。另一項研究表明［9］，166 例已知或懷疑革蘭氏陽性菌感染的成人患者使用該藥后有21例（12.7%）發生了腎毒性。萬古霉素谷濃度≥9.9 mg/L者與其谷濃度＜9.9 mg/L者腎毒性發生率為22.2%vs 5.3%（P=0.001）。萬古霉素谷濃度≥20 mg/L，其發生率為33%；谷濃度15～20 mg/L，其發生率為20%，谷濃度10～20 mg/L，其發生率為21%。平均發生時間為6～7 d。該文4例使用萬古霉素致急性腎功能衰竭患者，最初監測萬古霉素谷濃度均＞35 μg/ml，腎毒性平均發生時間為3.75 d。

萬古霉素致腎損傷的發病機制尚不明確，其血漿半衰期與腎功能相關，在腎功能正常情況下，靜脈滴注萬古霉素3 d后約有90%以原型排泄，若在體內蓄積，則很可能會造成腎損傷［10］。就其作用機制而言，萬古霉素腎毒性與其損害腎小球并致近端腎小管發生缺血性壞死相關，機制主要是萬古霉素造成氧化應激反應［11］。該文4例患者3例為50歲以上的老年人，不排除腎功能生理性減退引起萬古霉素體內蓄積，致急性腎損傷可能。一項關于萬古霉素在健康老年人（平均71歲）與年輕人（平均23歲）的藥代動力學研究發現［6］，健康老年受試者的血肌酐在正常范圍，但血肌酐清除率則顯著低 于 年 輕 組 （71.59 ml/min vs 116.50 ml/min，P＜0.01），僅為年輕組的61.5%，老年組的血肌酐清除率降低表明，他們已處于腎功能不全代償期，若萬古霉素按常規量給藥，則可引發蓄積致腎損傷。所以，老年患者的腎功能不應完全以血肌酐為判斷標準，應結合患者血肌酐清除率判定。

萬古霉素的藥理作用和腎毒性與血藥濃度存在一定相關性。萬古霉素常規推薦劑量為2 g/d，1 g/12 h，2011年美國感染病協會MRSA指南推薦萬古霉素每次 15～20 mg/kg，給藥 1 次/8～12 h，單次劑量不超過2 g，日劑量不超過4 g。建議萬古霉素血藥谷濃度維持在10 mg/L以上，對于MRSA引起的復雜感染及重癥感染，其血藥谷濃度維持在15～20 mg/L［12］。該文4例患者萬古霉素血藥谷濃度均高于指南推薦高限，其中1例予高劑量萬古霉素2 g、1次/12 h，均引發急性腎功能衰竭，高劑量給藥者最終因搶救無效死亡。

總之，在應用萬古霉素過程中需注意加強對患者尤其特殊人群的血藥濃度監測，根據血藥濃度情況調整其給藥劑量，使其達到理想濃度和療效，以減少腎毒性等不良反應的發生。同時，應避免萬古霉素與氨基糖苷類抗菌藥、髓袢利尿劑這類具有腎毒性的藥物聯合使用。