變應性支氣管肺曲霉病一例報道

汪媛媛，鞏強進，張念志

變 應 性 支 氣 管 肺 曲 霉 病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）又稱過敏性支氣管肺曲霉病，是由寄生在氣道內的曲霉菌引發的一種變態反應性炎癥［1］，而曲霉菌屬絲狀真菌，是一種條件致病性真菌，常在機體抵抗力低下時經皮膚黏膜損傷部位或呼吸道進入血液循環及其他組織而致病［2］。ABPA的主要臨床表現包括發熱、咳膿痰、喘息、咯血等，若得不到及時、有效治療則會導致雙肺廣泛纖維化或瘢痕形成［3］，嚴重時還會對肺功能造成影響。由于ABPA的臨床表現缺乏特異性，因此臨床診斷較為困難，易出現誤診等。本文分析了1例ABPA患者的診治經過，以期提高臨床對ABPA的認識，現報道如下。

1 病例簡介

患者，女，72歲，因“反復咳嗽、咳痰、氣喘2年余，再發1個月”而于2018-04-19入住安徽中醫藥大學第一附屬醫院。患者2年余前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀，經抗感染、解痙平喘等對癥治療后病情好轉，但患者臨床癥狀反復出現并多次入院就診，并經治療好轉后出院、自行停藥。患者1個月前再次出現咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀，自行口服止咳平喘藥物無好轉，遂入院就診。患者自述無發熱、皮疹，納食可，夜寐欠佳，小便正常，大便稀、4～5次/d，近期體質量降低5 kg。既往史：高血壓、冠心病病史10余年，有磺胺類藥物過敏史。查體：體溫36.7 ℃，心率78次/min，呼吸頻率 20 次 /min，血壓 156/86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；意識清，精神可，口唇無發紺，呼吸稍促，雙肺呼吸音粗、可聞及哮鳴音，心率78次/min、律齊，雙下肢無水腫；舌紅，苔薄黃，脈滑數。

患者2017-05-12實驗室檢查結果：白細胞計數為6.2×109/L〔參考范圍：（4.0～10.0）×109/L〕，紅細胞計數為4.0×1012/L〔參考范圍：（4.0～5.0）×1012/L〕，血紅蛋白為 111 g/L（參考范圍：110～150 g/L），血小板計數為280×109/L〔參考范圍：（100～300）×109/L〕，中性粒細胞分數為52.7%（參考范圍：50.0%～70.0%），淋巴細胞分數為26.7%（參考范圍：20.0%～40.0%），單核細胞分數為5.8%（參考范圍：3.0%～8.0%），嗜酸粒細胞分數為14.0%（參考范圍：0.5%～5.0%），嗜堿粒細胞分數為0.8%（參考范圍：0～1.0%），中性粒細胞計數為3.2×109/L〔參考范圍：（2.0～7.0）×109/L）〕，血細胞比容為33.1%（參考范圍：37.0%～48.0%）；1，3-β-D葡聚糖陽性；免疫球蛋白E（IgE）為 495 U/ml（參考范圍：20～200 U/ml）；肺功能檢查結果示中度阻塞性通氣功能障礙、小氣道異常。初步診斷：（1）支氣管哮喘；（2）慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）；（3）ABPA；（4）支氣管擴張癥、氣道高反應性（AHR）。

患者本次入院第2天實驗室檢查結果：白細胞計數為6.5×109/L，紅細胞計數為4.5×1012/L，血紅蛋白為129 g/L，血小板計數為369×109/L，中性粒細胞分數為42.5%，淋巴細胞分數為30.4%，單核細胞分數為7.2%，嗜酸粒細胞分數為17.9%，嗜堿粒細胞分數為2.0%，中性粒細胞計數為2.8×109/L，血細胞比容為40.3%；1，3-β-D葡聚糖陽性；IgE為636 U/ml；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）為16 U/L（參考值＜35 U/L），天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）為23 U/L（參考范圍：13～35 U/L），ALT/AST為1.44，堿性磷酸酶為100 U/L（參考范圍：50～135 U/L），谷氨酰轉移酶為 21 U/L（參考范圍：10～50 U/L），總膽紅素為9.0 μmol/L（參考范圍：3.4～17.1 μmol/L）；尿素氮為6.2 mmol/L（參考范圍：2.9～7.5 mmol/L），清蛋白為45 g/L（參考范圍：35～51 g/L），肌酐為 64 μmol/L（參考范圍：44～97 μmol/L）；煙曲霉免疫球蛋白G（IgG）抗體陰性，煙曲霉免疫球蛋白G（IgM）抗體陰性，過敏原特異性IgE（sIgE）抗體為0.44 kUA/L。最終診斷：（1）真菌致敏性重癥哮喘（SAFS）；（2）AECOPD；（3）ABPA；（4）嗜酸性肉芽腫性血管炎（EGPA）/變應性肉芽腫性血管炎（AGPA）/ Churg-strauss綜合征（CSS）。遂給予甲潑尼龍（Pfizer Italia Srl生產，國藥準字H20150245）抗炎、平喘，40 mg/次，1次/d；布地奈德福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca AB生產，國藥準字H20140458）解痙、平喘，2吸/次，2次/d；伊曲康唑（康芝藥業股份有限公司生產，國藥準字H20080494）抗真菌治療，0.2 g/次，2次/d。患者咳痰、喘息癥狀好轉后改用潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司生產，國藥準字H33021207）治療，35 mg/次，1 次 /d，每 2～4 周減量 5 mg；采用伊曲康唑進行序貫治療［3］，0.2 g/次，1次/d，后患者咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀得到良好控制，目前仍在隨訪中。

2 討論

2.1 ABPA的臨床表現 ABPA在臨床上較為少見，常表現為慢性支氣管哮喘或肺部反復出現陰影，多伴有支氣管擴張癥。ABPA好發于哮喘患者，有研究結果顯示，哮喘患者ABPA發生率為1.0%～3.5%，在連續就診的哮喘患者中ABPA發生率約為2.5%，而在哮喘專科或是呼吸專科就診的哮喘患者中ABPA發生率約為12.9%［4］。ABPA的臨床表現多樣但缺乏特異性，臨床診斷較為困難，咳棕褐色黏凍樣痰栓或合并支氣管擴張癥、出現不同程度咯血可作為ABPA的特征性表現［5-6］，但部分ABPA患者無明顯癥狀或僅在急性加重期出現咯血、咳嗽、咳大量黃黏痰等，易導致漏診或誤診。本例患者主要表現為咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀，且患者自述無發熱、皮疹，由于其缺乏特異性臨床表現而導致誤診。

2.2 ABPA的診斷 目前，ABPA的診斷依據主要包括以下3項：（1）存在相關疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張癥、肺囊性纖維化等；（2）必需條件：首先為煙曲霉特異性IgE≥0.35 kUA/L或煙曲霉皮試速發反應陽性，其次為血清總IgE水平增高（＞1 000 U/ml）；（3）其他條件：首先為血嗜酸粒細胞計數＞0.5×109/L，其次為影像學檢查結果發現與ABPA一致的肺部陰影［7～8］，最后為血清煙曲霉特異性IgG抗體或沉淀素陽性。患者具備上述第1、2項與第3項中至少2條可確診為ABPA。

趙學娟等［9］研究認為，血清總IgE水平升高及外周血嗜酸粒細胞計數增多可作為診斷ABPA的有效參考指標，且血清總IgE水平及臨床癥狀變化可反映ABPA治療效果或病情變化，煙曲霉IgG沉淀素與煙曲霉特異性IgE抗體可作為臨床診斷ABPA的敏感指標；ABPA早期主要表現為可逆性阻塞性通氣功能障礙，晚期主要表現為限制性通氣功能障礙、固定氣流受限及彌散障礙等，結合胸部CT檢查結果中支氣管黏液栓、肺內浸潤、中心性支氣管擴張及局限性肺不張等可確診ABPA，其中支氣管黏液栓及中心性支氣管擴張是ABPA的主要影像學特征。此外，ABPA還需與肺結核、過敏性肺炎進行鑒別診斷：肺結核通常伴有結核中毒癥狀，肺部浸潤影主要位于上葉，痰抗酸染色、結核抗體為陽性，抗結核治療有效；過敏性肺炎則多有明確的家族史、職業暴露史或變應原接觸史，影像學表現多樣。本例患者結合既往實驗室檢查結果、臨床表現及既往史進行了初步診斷，本次入院后再次行實驗室檢查并檢出特異性免疫球蛋白E（sIgE）陽性，最終明確診斷。

2.3 ABPA的誤診原因 雒志明等［10］研究結果顯示，ABPA初診誤診率為90.32%，其中約29.03%誤診為細菌性肺炎，居誤診疾病首位；非白細胞計數減少的肺曲霉菌感染臨床表現缺乏特異性是導致ABPA誤診的主要原因，加之臨床醫生對ABPA認識不足，因此其誤診率居高不下，提示臨床醫生接診抗感染治療效果不理想的慢性呼吸道疾病患者時應注意排除肺曲霉菌感染。彭娟等［11］研究認為，除ABPA臨床表現缺乏特異性、臨床醫生對ABPA認識不足外，病原學檢測結果陽性率不高及醫院未開展曲霉菌抗原皮膚試驗或血清曲霉菌特異抗體檢測等也是導致ABPA誤診的重要原因，并建議對哮喘患者尤其是難治性哮喘或哮喘控制不佳者進行定期隨訪、曲霉菌抗原皮膚試驗等，曲霉菌抗原皮膚試驗陽性者進一步檢測血清總IgE水平，而血清總IgE水平＞500 kU/L時需進一步完善相關檢查以排除ABPA、減少ABPA的漏診及誤診。

2.4 ABPA的治療 ABPA的療程較長且治療效果不甚理想，治療費用較高，因此治療過程中應盡量控制危險因素、減少廣譜抗生素的應用、規范使用抗生素并盡量縮短療程；肺部疾病患者抗感染治療效果不佳時要積極明確診斷以減少ABPA的漏診、誤診，避免肺間質纖維化或支氣管擴張癥等的發生。目前，臨床多采用藥物治療ABPA，其中口服糖皮質激素如甲潑尼龍、潑尼松等是臨床治療ABPA的基本藥物，可有效抑制炎性反應及曲霉菌抗原所致免疫反應，減低血清IgE水平并有效緩解哮喘癥狀、控制疾病進展。研究表明，甲潑尼龍可有效抑制免疫反應及炎性反應，減少血管擴張、炎性病灶周圍免疫活性細胞數量、前列腺素及其相關物質的產生，有效穩定溶酶體膜并抑制其吞噬作用［12］；潑尼松具有抗過敏、抗炎作用，可有效抑制結締組織增生，降低毛細血管壁及細胞膜通透性，有利于減少炎性滲出。伊曲康唑為三唑類高效廣譜抗真菌藥物，可有效清除ABPA患者支氣管內定植的曲霉菌，降低血嗜酸粒細胞計數及煙曲霉IgG沉淀素水平，減輕免疫反應并改善肺功能；此外，伊曲康唑還可有效減少糖皮質激素在肝臟的代謝并增強糖皮質激素作用，有利于減少糖皮質激素用量，對有效防控ABPA具有重要作用。本例患者采用甲潑尼龍、布地奈德福莫特羅粉吸入劑、伊曲康唑治療后病情得到有效控制并逐漸好轉，治療效果較理想。

綜上所述，ABPA在臨床上較為少見，由于缺乏特異性臨床表現、臨床醫生對該病認識不足等而易誤診、漏診，因此臨床醫生接診抗感染治療效果不理想的慢性呼吸道疾病患者時應注意排除肺曲霉菌感染，早期診斷ABPA以提高患者治療效果，改善患者預后。