C反應蛋白與白蛋白比值對P-Gemox方案聯合放療治療早期結外NK/T細胞淋巴瘤患者預后的影響

陳小艷 權小英 李力

結外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL）是罕見的非霍奇金淋巴瘤，發病率較低［1］。ENKTL具有高度侵襲性，易復發，預后較差［2］。對于ENKTL的治療，目前國內外學者多推薦以門冬酰胺酶為基礎的化療聯合調強放射治療的綜合治療［3］，但部分患者治療效果不理想，預后較差。建立在非蒽環類藥物方案基礎上的PINK（prognostic index of natural killer）評分［4］可用于 ENKTL 患者的預后判斷，但該評分不能對早期患者進一步分層分析，難以準確評估其預后。C反應蛋白和白蛋白比值（C-reactiveprotein to albumin ratio，CRP/Alb）是一種炎癥預后評分，已用于評估患者的預后［5］。但CRP/Alb在早期ENKTL患者預后中的作用尚不明確。本研究分析CRP/Alb與接受P-Gemox方案聯合放療治療早期ENKTL患者預后關系，以期為早期ENKTL患者制定治療方案及預后評估提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年至2017年在四川省腫瘤醫院初診的83例接受P-Gemox方案聯合放療治療的早期ENKTL患者的臨床資料。納入標準：⑴經病理活檢和免疫組織化學確診，基于2016版WHO造血和淋巴組織腫瘤分類［6］；⑵Ann Arbor分期為ⅠE/ⅡE期；⑶無急慢性感染；⑷臨床病理資料完整。排除標準：⑴有抗腫瘤治療史（如放療、化療等）；⑵復發患者；⑶合并重要臟器功能不全者或其他腫瘤者。本研究經四川省腫瘤醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方案

所有患者接受P-Gemox化療方案：培門冬酶2 500 IU/m2，肌注，d1；吉西他濱 800～1 000 mg/m2，靜滴，d1、8；奧沙利鉑 130 mg/m2，靜滴，d1，21 d 為 1個周期。共4～6個周期。采用6-MeV電子線的直線加速器行適形調強放射治療，靶區劑量（gross tumor volume，GTV）為肉眼或臨床檢查可見的原發灶及陽性淋巴結，臨床靶區（clinical tumor volume，CTV）包含GTV以及周圍器官組織，靶區劑量50～60 Gy（中位劑量為 56 Gy），1.8～2.0 Gy/d，每周5 d。危及器官劑量：脊髓≤45 Gy，晶體≤6Gy，腮腺50%體積≤30 Gy等。

1.3 觀察指標

收集患者性別、年齡、ECOG評分、Ann Arbor分期、乳酸脫氫酶（LDH）水平、NK細胞淋巴瘤預后指數（prognostic index of natural killer cell lymphoma，PINK）、CRP水平、Alb水平，以及淺表淋巴結彩超、鼻咽頸部MRI、胸腹CT等檢查資料。治療前采集患者晨起空腹外周靜脈血，通過全自動血細胞分析儀（型號Mindray BC-5800）和全自動生化分析儀（型號Mindray BS-820）檢測CRP和Alb水平。PINK中患者若有以下危險因素各計1分：年齡＞60歲、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、遠處淋巴結轉移、非鼻型，其中0分為低危組（n=71），≥1分為中高危組（n=12）。

1.4 隨訪

通過門診或電話隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪截至2019年7月。無進展生存期（progression-free suvvival，PFS）定義為自確診之日至出現進展、復發、或隨訪截止的時間。總生存期（overall survival，OS）定義為自確診之日至死亡或隨訪截止的時間。

1.5 統計學方法

采用 X-Tile 3.6.1 軟件（http：//tissuearray.org）計算CRP/Alb的最佳截斷值，采用SPSS 17.0軟件進行數據分析。分類數據采用例數（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗。生存曲線分析采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗。采用Cox回歸分別分析CRP/Alb與患者PFS和OS的關系，并計算風險比（HR）及其對應的95%可信區間（CI）。以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共83例患者符合標準納入研究，其中男性72例，女性11例；中位年齡43歲（范圍：15～75歲）；Ann Arbor分期ⅠE期44例，ⅡE期39例。以PFS和OS為終點事件，采用X-Tile軟件計算CRP/Alb的最佳截斷值為 0.4（χ2=12.191，P=0.014）。根據 CRP/Alb 截斷值將患者分為低CRP/Alb組（n=64），高CRP/Alb組（n=19），兩組患者一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 生存分析

中位隨訪時間為42個月（范圍：4～88個月）。3年無進展生存率為66.4%，3年總生存率為75.5%，見圖1。低CRP/Alb組和高CRP/Alb組患者的3年無進展生存率分別為77.1%、30.7%，差異有統計學意義（χ2=20.954，P＜0.001）；兩組患者的 3年總生存率為分別為87.4%、36.1%，差異亦有統計學意義（χ2=22.559，P＜0.001），見圖 2。

表1 兩組患者的臨床病理特征比較［n（%）］Tab.1 The comparison of clinical characteristics between the two groups［n（%）］

2.3 CRP/Alb與ENKTL患者PFS及OS的關系

單因素Cox回歸分析顯示，ECOG、LDH、CRP/Alb與PFS及OS存在相關性（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，CRP/Alb≥0.4是影響ENKTL患者PFS（HR=4.163，95%CI：1.899～9.128，P＜0.001）和 OS（HR=4.424，95%CI：2.026～9.662，P＜0.001） 的獨立危險因素。見表2、表3。

圖1 ENKTL患者的PFS及OS生存曲線Fig.1 The survival curves of PFS and OS for ENKTL patients

圖2 高CRP/Alb組和低CRB/Alb組患者的PFS及OS生存曲線Fig.2 The survival curves of PFS and OS for high and low CRP/Alb group

表2 影響ENKTL患者PFS的單因素及多因素Cox回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of PFS in ENKTL patients

表3 影響ENKTL患者OS的單因素及多因素Cox回歸分析Tab.3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of OS in ENKTL patients

2.4 不同PINK評分下CRP/Alb與患者預后的關系

根據PINK評分將83例患者分為低危組（0分，n=71）和中高危組（≥1分，n=12）。在低危ENKTL患者中，低CRP/Alb組的中位PFS和中位OS均高于高CRP/Alb組（PFS：42.0個月 vs 22.0個月，χ2=13.321，P<0.001；OS：44.0 個月vs26.0 個月，χ2=14.403，P<0.001）。在中高危ENKTL患者中，低CRP/Alb組的中位PFS和中位OS亦均高于高CRP/Alb組（PFS：45.0個月 vs 15.5個月，χ2=13.705，P<0.001；OS：45.0 個月 vs 17.5個月，χ2=13.705，P<0.001）。見圖 3。

3 討論

結外NK/T細胞淋巴瘤是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，約80%患者侵犯鼻腔、鼻竇等部位［2］。放療是早期患者的主要治療手段，但易復發進展［7］。研究報道結外NK/T細胞淋巴瘤患者對以蒽環類藥物為基礎的化療方案抵抗，療效不佳［8］。因此，目前多推薦早期患者采用門冬酰胺酶為基礎化療聯合放療，該方案總體有效率為94.3%～96.3%，2年總生存率為82.9%～86.0%，且Ⅲ/Ⅳ級毒副反應少見［9-10］。PINK 評分是亞洲淋巴瘤研究組織以非蒽環類方案化療的ENKTK患者為研究對象發起一項國際多中心回顧性研究［4］建立的新預后模型。PINK預后指數認為ENKT患者年齡＞60歲、Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期、遠處淋巴結轉移、非鼻型與其OS和PFS顯著相關，且基于以上4種危險因素將患者分為低危、中危和高危。PINK評分對ENKTL的預后評估價值已得到國內外專家認可。臨床上早期ENKTL患者一般指Ann Arbor分期為ⅠE/ⅡE期的患者，且此類患者未出現遠處淋巴結轉移，由此可見，PINK評分顯然難以準確評估其預后。

圖3 不同PINK評分下CRP/Alb與PFS及OS的關系Fig.3 Relationship between CRP/Alb and PFS and OS in different PINK scores

CRP是一種由肝臟合成的蛋白質。CRP水平升高往往繼發于感染、細胞損傷、組織破壞、腫瘤壞死等引發的炎癥反應，可引起DNA突變，促進腫瘤細胞生長，抑制細胞凋亡，與乳腺癌、卵巢癌、ENKTL等實體腫瘤不良預后密切相關［11-13］。白蛋白是主要的血清蛋白，低水平的白蛋白往往反映營養不良，與卵巢癌、結直腸癌、胃癌等腫瘤預后密切相關［14-17］。CRP或Alb指標單一檢測易受血標本質量、檢測試劑等影響，檢測結果波動較大。而CRP/Alb比值屬于連續性數值型變量，較單一的CRP或Alb檢測結果更穩定。研究報道，CRP/Alb升高是結直腸癌（NLR>0.038）、食管癌（NLR>0.095）、胰腺癌（NLR>0.18）、卵巢癌（NLR>0.68）等實體腫瘤的獨立危險因素［18-21］。本研究以CRP/Alb=0.4為截斷值分析高低CRP/Alb ENKTL患者的預后，結果亦發現低CRP/Alb組患者的3年總生存期和無進展生存期均高于高CRP/Alb則患者，多因素Cox回歸分析顯示CRP/Alb>0.4是預后的獨立危險因素。CRP/Alb升高提示血清CRP濃度升高和低白蛋白血癥，患者炎癥反應較嚴重而抗腫瘤免疫反應降低，機體整體狀況較差，致使預后較差。但本研究CRP/Alb截斷值與上述文獻報道均不一致，可能原因為納入研究的癌種不同。

為進一步證實CRP/Alb對早期ENKTL患者預后的評估價值，本研究同時分析PINK評分低危組患者和中高危組患者的預后，發現兩組患者的PFS和OS無顯著差異，證實前述猜測：PINK評分難以準確評估接受門冬酰胺酶為基礎化療聯合放療治療早期ENKTL患者的預后。進一步亞組分析高低CRP/Alb比值下，低危和中高危PINK評分患者的預后，發現無論低危還是中高危患者，高CRP/Alb比值患者的預后均較差，再次印證CRP/Alb比值評估早期ENKTL患者預后具有較好的穩定性。可能與CRP/Alb來源于外周血，檢測數據較客觀，且易于獲取；而PINK評分主要基于臨床特征，易受主觀判斷影響。

本研究發現，高CRP/Alb比值的早期ENKTL患者接受門冬酰胺酶為基礎化療聯合放療治療的預后較差，是影響患者預后的獨立危險因素。CRP/Alb易獲取且費用較低，計算方法較簡單，有望作為評估其預后的可靠指標。但本研究屬于單中心小樣本回顧性研究，CRP/Alb比值的預后預測價值有待開展多中心大樣本隨機對照研究驗證。