致心律失常性右室心肌病室性心律失常干預(yù)策略

黃波 周菁

致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)是一種遺傳性心肌病，其患者易發(fā)生室性心律失常和心臟性猝死，也是年輕人、運(yùn)動(dòng)員猝死的重要原因之一。隨著在ARVC遺傳基礎(chǔ)、病生理改變、臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)等方面研究的進(jìn)展，目前已經(jīng)可以做到對(duì)ARVC的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，從而減少猝死的發(fā)生，使患者獲益。本文就ARVC患者室性心律失常的干預(yù)策略進(jìn)行綜述，旨在提高對(duì)該疾病處置的認(rèn)識(shí)。

1 疾病認(rèn)識(shí)進(jìn)展

自20世紀(jì)80年代最早出現(xiàn)關(guān)于ARVC的報(bào)道以來(lái)，對(duì)于此疾病的認(rèn)識(shí)逐漸更新。最初認(rèn)為此疾病機(jī)制為右心室先天性發(fā)育不良，從而引起室性心律失常，故稱為致心律失常性右室發(fā)育不良(arrhythmogenic right ventricular dysplasia，ARVD)。目前，研究者們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到此疾病是一種遺傳性心肌病，因心肌橋粒特定基因的缺陷，心肌組織被纖維脂肪組織進(jìn)行性替代，典型者以右心室受累為著，纖維脂肪的瘢痕組織通常自心外膜向心內(nèi)膜蔓延[1]。新近的研究結(jié)果顯示，ARVC患者中左心室受累很常見(jiàn)，70%的患者為雙心室受累，甚至有17%的患者僅累及左心室，單純累及右心室者僅占13%[2]，故一些新的研究已將該病改稱為致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy，ACM)。

2 致心律失常性右室心肌病診斷與危險(xiǎn)分層

ARVC在一般人群中的發(fā)病率約為1/5000，常于10～40歲發(fā)病，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為心悸、勞力誘發(fā)的暈厥；心電圖V1～V4導(dǎo)聯(lián)T波倒置，左束支阻滯圖形的室性心律失常；影像學(xué)檢查可見(jiàn)右心室形態(tài)改變等，部分患者以猝死為首發(fā)表現(xiàn)。ARVC的診斷目前一般使用2010專家小組診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，內(nèi)容包括心臟功能不全和結(jié)構(gòu)改變，心室壁組織學(xué)改變，心電圖復(fù)極、除極及傳導(dǎo)異常，心律失常和家族史。但此診斷標(biāo)準(zhǔn)中的心臟影像學(xué)結(jié)果、心電圖改變等均缺乏特異性，尤其對(duì)左心室受累的患者，診斷準(zhǔn)確性更低。所以，對(duì)于疑診ARVC的患者，最好結(jié)合心電圖、心臟影像學(xué)檢查結(jié)果、基因檢測(cè)結(jié)果等進(jìn)行綜合判斷，必要時(shí)還需要結(jié)合心內(nèi)膜活檢及心內(nèi)電解剖標(biāo)測(cè)結(jié)果。

ARVC患者易出現(xiàn)室性心律失常，包括頻發(fā)室性早搏、非持續(xù)性或持續(xù)性室速，部分室速會(huì)蛻變?yōu)槭翌潯２煌芯拷Y(jié)果顯示，ARVC患者室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)為(1%～10%)/年，死亡率為(0.08%～3.6%)/年[4]，結(jié)果因不同研究入選人群不同而異。雖然惡性室性心律失常是ARVC患者死亡最主要的原因，但也有較大比例的確診ARVC患者并無(wú)惡性心律失常發(fā)作；篩選出真正的心律失常、猝死高危的患者進(jìn)行積極干預(yù)、對(duì)低危患者避免過(guò)度治療，其意義重大。目前已知可用于危險(xiǎn)分層的因素包括性別、癥狀、家族史、既往心律失常發(fā)作史、心電圖特殊表現(xiàn)、電生理檢查結(jié)果、影像學(xué)特征等[5]。比如，曾有過(guò)室顫、持續(xù)性室速發(fā)作的患者為高危患者，再發(fā)心律失常事件的風(fēng)險(xiǎn)高于10%/年； 而無(wú)癥狀的ARVC基因攜帶者相對(duì)低危，心律失常事件風(fēng)險(xiǎn)低于1%/年[1]。

3 致心律失常性右室心肌病室性心律失常干預(yù)策略

ARVC患者中室性心律失常發(fā)生率高、危害大。持續(xù)性室速、室顫可能引起心臟性猝死，即使植入了心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)，頻繁放電也會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和設(shè)備壽命。相對(duì)“良性”的心律失常，如頻發(fā)室性早搏和非持續(xù)性室速，常常會(huì)引起心悸、黑矇等癥狀，也有加重心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。2015 ARVC/D國(guó)際專家共識(shí)中指出，ARVC患者治療的目標(biāo)包括降低心律失常性猝死發(fā)生率，通過(guò)減少/消除心悸、室速再發(fā)或減少/消除ICD恰當(dāng)?shù)幕虿磺‘?dāng)?shù)姆烹姡纳瓢Y狀，提高生活質(zhì)量[4]。

3.1 生活方式改變

運(yùn)動(dòng)，尤其是高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)與ARVC的發(fā)生發(fā)展均有密切關(guān)系，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可使異常基因攜帶者更早表現(xiàn)為臨床ARVC，也可使確診患者更易發(fā)生室性心律失常和猝死[6]。競(jìng)技性體育活動(dòng)可使ARVC患者猝死風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，室性心律失常、猝死多發(fā)生在運(yùn)動(dòng)中或運(yùn)動(dòng)剛停止時(shí)[7]。所以對(duì)于已確診的ARVC患者，應(yīng)避免競(jìng)技運(yùn)動(dòng)、耐久運(yùn)動(dòng)，僅可謹(jǐn)慎地進(jìn)行低強(qiáng)度休閑運(yùn)動(dòng)，即使未發(fā)病的、表現(xiàn)健康的ARVC基因攜帶者，或有家族史而未知基因型者，也應(yīng)該限制運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度[4]。

3.2 藥物治療

3.2.1 β受體阻滯劑 因?yàn)锳RVC患者的心律失常和猝死多由運(yùn)動(dòng)誘發(fā)，推測(cè)交感神經(jīng)激活在其中起重要作用，且有研究結(jié)果顯示ARVC患者心肌交感神經(jīng)興奮性升高[8]，通過(guò)β受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)活性，應(yīng)該可以減少室性心律失常和猝死的發(fā)生，且β受體阻滯劑是心力衰竭的治療基石之一。因此，雖然直接證據(jù)不充分，對(duì)所有確診的ARVC患者，均建議應(yīng)用β受體阻滯劑，無(wú)論是否合并心律失常。對(duì)于反復(fù)發(fā)作室性心律失常或植入ICD后頻繁放電的患者，更需要通過(guò)β受體阻滯劑減少心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作，減少放電[4]。

3.2.2 抗心律失常藥物 目前尚無(wú)抗心律失常藥物(antiarrhythmic drug，AAD)用于ARVC患者的大規(guī)模臨床研究，如何選擇藥物種類和劑量多借鑒于其他室性心律失常的治療、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)和治療反應(yīng)。早期的研究結(jié)果顯示，僅Ⅲ類AAD可有效減少ARVC患者室速的發(fā)作[9]；而北美ARVC注冊(cè)研究結(jié)果顯示，胺碘酮單用或聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑可降低ARVC患者室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，索他洛爾反而使持續(xù)性室速或ICD放電的風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。但因?yàn)榧韧芯康娜脒x人群樣本均偏小，且研究過(guò)程中AAD的使用存在交叉，結(jié)論均存在不確定性。雖然AAD可減少部分心律失常的發(fā)作，但并不能延緩ARVC疾病進(jìn)程，目前也無(wú)可明顯降低猝死發(fā)生率的證據(jù)，且長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)多，故AAD主要用于緩解ARVC患者心律失常引起的癥狀，或減少ICD術(shù)后放電，提高患者生活質(zhì)量。對(duì)于無(wú)明確室性心律失常的患者及基因攜帶者，不建議預(yù)防性應(yīng)用AAD[4]。

3.3 導(dǎo)管消融

ARVC患者室速的機(jī)制多為瘢痕相關(guān)的大折返機(jī)制，使得射頻消融治療成為減少室速發(fā)作的重要手段之一。然而早期的研究結(jié)果顯示射頻消融的長(zhǎng)期成功率并不高，盡管即刻成功率可達(dá)60%～80%，但隨訪至3～5年時(shí)，50%～70%的患者會(huì)復(fù)發(fā)[11]。這一方面是因?yàn)锳RVC是一種進(jìn)展性疾病，心肌逐漸被纖維脂肪組織替代，射頻消融后還會(huì)有新的室速機(jī)制出現(xiàn)； 另一方面是因?yàn)锳RVC的瘢痕多由外膜向內(nèi)膜擴(kuò)展，單純內(nèi)膜標(biāo)測(cè)和消融并不能真正消除室速的機(jī)制。新近的幾項(xiàng)研究納入既往內(nèi)膜射頻失敗的病例，或者初始即選擇內(nèi)膜聯(lián)合外膜消融策略，可明顯減少室速?gòu)?fù)發(fā)，隨訪3年以上，長(zhǎng)期成功率均在50%以上[11]。最新的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果甚至納入了有ICD適應(yīng)證(猝死高危)但未能植入ICD的患者(存在禁忌證或患者不愿植入ICD)，平均進(jìn)行了1.6次射頻消融，63%患者進(jìn)行了外膜消融； 在平均46個(gè)月的隨訪期中，未觀察到入選者死亡，僅19%患者有室速?gòu)?fù)發(fā)[12]，可見(jiàn)選擇合理的策略、熟練的手術(shù)操作可以取得滿意的療效。但目前尚缺乏射頻消融可以降低ARVC患者猝死發(fā)生率的大規(guī)模研究數(shù)據(jù)。對(duì)于ARVC患者頻發(fā)室速或植入ICD后頻繁放電，AAD應(yīng)用到最大劑量仍無(wú)效時(shí)，建議射頻消融治療，以減少室速發(fā)作； 若患者不愿接受藥物治療，也可以考慮直接射頻治療。對(duì)于藥物無(wú)效、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的單型性室速，即使無(wú)ICD支持，也可以考慮首選射頻消融治療。但射頻消融不能替代ICD作為預(yù)防ARVC患者猝死的治療措施，對(duì)于高危的患者，切不可盲目相信射頻消融的效果，而延誤了ICD植入。對(duì)于有過(guò)內(nèi)膜消融失敗史的ARVC患者，建議進(jìn)行心外膜標(biāo)測(cè)和消融； 在有經(jīng)驗(yàn)的中心，首次消融即可以心內(nèi)膜和心外膜聯(lián)合[4]。

3.4 植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器

藥物、射頻消融等治療方式雖可減少ARVC患者室性心律失常的發(fā)作，但缺乏降低死亡率的確切證據(jù)，ICD仍是目前最可靠的減少猝死的措施。早期的研究和臨床實(shí)踐中，ICD多用于二級(jí)預(yù)防，即用于曾發(fā)生過(guò)猝死或持續(xù)性室速的患者。隨著對(duì)ARVC診斷和危險(xiǎn)評(píng)估的認(rèn)識(shí)深入，越來(lái)越多地將ICD用于ARVC患者的一級(jí)預(yù)防，植入后約1/4至1/2的一級(jí)預(yù)防患者需要ICD恰當(dāng)放電以終止惡性心律失常[13-14]。ICD用于ARVC患者的一級(jí)預(yù)防時(shí)，最重要的是根據(jù)患者發(fā)生惡性心律失常的危險(xiǎn)分層進(jìn)行干預(yù)——對(duì)于高危患者要積極推薦植入ICD，低危患者則要避免矯枉過(guò)正。對(duì)于經(jīng)歷過(guò)引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂的持續(xù)性室速/室顫的患者，或嚴(yán)重右心室、左心室及雙心室心力衰竭的患者，無(wú)論有無(wú)心律失常，均建議植入ICD；有過(guò)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的持續(xù)性室速發(fā)作、不明原因暈厥、中度心力衰竭及非持續(xù)性室速等主要危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)考慮植入ICD；具有次要危險(xiǎn)因素的患者在經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益后，可考慮植入ICD；對(duì)于健康的ARVC基因攜帶者、無(wú)危險(xiǎn)因素的患者，不建議預(yù)防性植入ICD[4]。

ARVC患者植入ICD后的并發(fā)癥較多，總的并發(fā)癥在20%以上，尤其以電極相關(guān)的并發(fā)癥為著[15-16]。因ARVC的自然病程，ICD電極固定位點(diǎn)原本健康的心肌可能在日后也發(fā)生纖維脂肪變，使得電極發(fā)生功能障礙，在ICD首次植入時(shí)就應(yīng)該考慮日后病變進(jìn)展的問(wèn)題；因間隔部受累相對(duì)少見(jiàn)，將電極固定在間隔部而不是心尖部可能更適合ARVC的患者；若非起搏依賴、亦不需要抗心動(dòng)過(guò)速起搏的患者，可選擇皮下ICD。

3.5 心臟移植

心臟移植是ARVC患者的終極治療手段，主要用于嚴(yán)重的、藥物治療效果不佳的心力衰竭患者；藥物、射頻消融、ICD無(wú)效的頑固性室速室顫患者，也可以考慮心臟移植[17-18]。接受心臟移植的ARVC患者預(yù)后與因其他類型心肌病接受移植者類似[17]。

3.6 其他治療方式

除上述相對(duì)傳統(tǒng)的治療方式外，一些新的治療手段也在研發(fā)之中，或開(kāi)始嘗試應(yīng)用于特定的患者，有望取得較好的療效。新近有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，糖原合酶激酶(GSK)3β抑制劑可阻止或逆轉(zhuǎn)ARVC的表型表現(xiàn)[19]，有望成為日后開(kāi)發(fā)藥物的靶點(diǎn)，直接針對(duì)ARVC的發(fā)病機(jī)制，抑制疾病本身進(jìn)展。借鑒其他室性心律失常的治療經(jīng)驗(yàn)，嘗試對(duì)ARVC合并頑固性室性心律失常患者開(kāi)展雙側(cè)心臟交感神經(jīng)切除術(shù)，可顯著減少心律失常的發(fā)作，提高患者生活質(zhì)量[20]。

4 討論

綜上所述，ARVC是一種發(fā)病率不高但危害很大的遺傳性心肌病，臨床上應(yīng)提高對(duì)此疾病及其心律失常風(fēng)險(xiǎn)的警惕性。疑診的患者要全面地檢查評(píng)估，以明確診斷和危險(xiǎn)分層，從而決定干預(yù)策略。對(duì)于合并室性心律失常患者，應(yīng)注意囑其避免劇烈運(yùn)動(dòng)，可選擇抗心律失常藥物、射頻消融來(lái)減少心律失常的發(fā)作，緩解癥狀；高危患者應(yīng)植入ICD以減少猝死，改善長(zhǎng)期預(yù)后；出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭或頑固性室性心律失常者，可進(jìn)行心臟移植術(shù)。一些新的治療手段也有望在未來(lái)應(yīng)用于ARVC患者，獲得更好的臨床療效。