支架內新生動脈粥樣硬化基礎與臨床研究進展

彭 向, 田進偉

(1.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院心血管內科,哈爾濱150001；

2.哈爾濱醫科大學附屬第二醫院心肌缺血教育部重點實驗室,哈爾濱150001)

心血管疾病是當前我國城鄉居民的首要死亡原因,在疾病死亡構成中高達40%以上[1].經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)已成為治療包括急性心肌梗死等阻塞性心臟病患者的重要手段,但支架血栓形成(stent thrombosis,ST)和支架內再狹窄(in-stent restenosis,ISR)等晚期并發癥已成為影響支架置入后患者預后的嚴峻問題[2].而支架內新生動脈粥樣硬化(in-stent neoatherosclerosis,ISNA)越來越多地被認為是導致支架晚期失效和主要不良心臟事件的重要因素[3].

1 ISNA的特征

自2010年Kang等[4]首次通過虛擬組織學超聲發現ISNA以來,大量的學者利用尸檢及腔內影像學方法對ISNA進行了研究,大大地提高了對ISNA的認識,但其具體機制尚未完全明確.

目前認為ISNA是一種潛在致命性的病理過程,富脂的泡沫狀巨噬細胞在支架段新生內膜下聚集,可伴有壞死核、鈣化、血栓的發生[5],并且ISNA的發生率隨支架置入時間的推移而升高[6].ISNA早期通常在支架周圍形成泡沫狀巨噬細胞簇,并在新生內膜層中聚集、凋亡形成纖維粥樣斑塊,并伴有含大量的游離膽固醇和非細胞碎片的壞死核心形成.在長期促動脈粥樣硬化刺激下,死亡的泡沫狀巨噬細胞不斷蓄積,壞死核心進一步擴大,形成薄帽纖維粥樣斑塊(thin-cap f i broatheromas,TCFA),最終導致支架內斑塊破裂[7].

與傳統動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)相似的是,ISNA也可具有典型的不穩定形態學特征：大的壞死核心、斑塊內出血、薄纖維帽伴泡沫狀巨噬細胞浸潤,在臨床或尸檢研究中,可用于識別冠狀動脈事件的潛在部位.但ISNA與AS的區別是,ISNA發展更為迅速,通常在支架置入后的數月或數年內發生,而AS的發生則需數十年.并且,病理性內膜增厚伴脂質池形成是AS形成和斑塊進展的重要標志,但ISNA的壞死核通常是在沒有脂質池的情況下,由支架周圍的泡沫狀巨噬細胞凋亡所致,并在藥物洗脫支架(drug-eluting stents,DES)中更為常見[8].

2 ISNA與晚期支架失效

盡管晚期支架失效發生的具體機制取決于支架種類,但無論在裸金屬支架(bare metal stents,BMS)中,還是在DES中,ISNA對晚期支架失效均發揮著重要作用,特別是在DES中尤其重要,使得ST和ISR更為迅速,更為頻繁.

雖然不完全內皮化導致的支架覆蓋不良,仍然是DES中ST的主要原因,但ISNA也被認為是導致ST的另一個重要因素.Higo等[6]通過血管鏡發現,在DES置入10個月后,大量富含脂質、動脈粥樣硬化性的黃色新生內膜形成,并在其中更易檢測到壁內血栓.尤其是伴新生內膜破裂的ISNA更易誘發極晚期支架內血栓(very late stent thrombosis,VLST)形成.Lee等[9]發現在VLST患者中,44%的DES病變(平均隨訪33個月)和100%的BMS病變(平均隨訪108個月)均存在支架內新生內膜破裂,并且DES置入后形成VLST所需時間較BMS短,這與DES發生ISNA伴內膜破裂所需時間較短相一致.但值得注意的是,由于在BMS置入后2年內ISNA很少發生,因此支架置入后2年內的晚期血栓事件很可能是由ISNA以外的原因引發的[10].有文獻報道在AS的血流紊亂區域,p57～p21通路介導的內皮細胞衰老可能也發揮著促ISNA的作用[11].

BMS的ISR以前一直被視為良性,早期出現內膜增生高峰,隨后有1年以上的消退期[12],但近期的研究不再認為其良性,因為有三分之一的BMS置入后ISR的患者出現急性冠狀動脈綜合征[13].尸檢研究顯示,BMS置入后存在動態的管腔反應,早期新生內膜增厚和9個月內出現ISR,18個月后新生內膜減少,4年后繼發于ISNA再次出現ISR[14].并且Yokoyama等[15]通過血管造影及血管鏡證實BMS內ISNA也可導致晚期管腔狹窄,黃色斑塊段兩次隨訪間的直徑狹窄百分比明顯增加(18.4%vs.3.6%,p=0.011).此外與AS相似,在ISNA中斑塊破裂后愈合也會導致管腔狹窄的快速進展,支架內斑塊破裂形成VLST后,隨著時間的推移,覆蓋在上面的血栓會隨著炎癥愈合,平滑肌細胞浸潤,蛋白多糖和膠原基質沉積,導致ISR,甚至慢性完全閉塞.另一方面,置入支架后,金屬支架消除了血管正性重構和生理擴張,斑塊負荷的增加將進一步加劇腔內面積的損失.

3 ISNA與DES

DES抗增殖藥物的釋放可抑制新生內膜的過度形成,成功減少ISR的發生,降低不良心血管事件發生率,改善患者預后,但仍然存在ISR和ST等嚴重晚期并發癥.隨著時間的推移,各代DES中靶病變血運重建的累積發生率仍在增加[16].在DES的長期隨訪中,有研究觀察到“遲發性追趕”現象[17].盡管置入DES早期受洗脫藥物的影響,內膜生長減弱,血管延遲愈合,但由于持續的炎癥刺激,置入DES后6個月,內膜增生繼續增加,后期仍可導致ISR[18],這部分解釋了DES置入后早期管腔丟失并不明顯,而晚期管腔丟失嚴重的現象.

病理和臨床影像學研究表明,與BMS相比,DES中ISNA發生的頻率更高、時間更早,且ISNA發生率隨時間推移而升高[5,19].Nakazawa等[5]回顧分析了299例尸檢結果(197例BMS和209例DES病變).與BMS相比,第一代DES中ISNA的發生率較高(31%vs.16%),中位時間更短(420d(361～683d)vs.2 160d(1 800～2 880d)),伴脂質核心的纖維粥樣斑塊形成時間也更早(PES=270d；SES=360dvs.BMS=900d),其中PES為紫杉醇藥物洗脫支架(paclitaxel-eluting stents),SES為西羅莫司藥物洗脫支架(sirolimus-eluting stents).并且,DES中支架內ISNA的不穩定特征如TCFA或內膜破裂的發生時間也較BMS早((1.5±0.4)a vs.(6.1±1.5)a).Nakazawa等[19]的另一項研究中也發現,包括富脂的泡沫狀巨噬細胞在內的ISNA在DES中比在BMS中更常見(35%vs.10%,p＜0.001).并且ISNA的發生時間有顯著差異,在DES的ISNA中,出現泡沫狀巨噬細胞浸潤和壞死核形成的時間均早于BMS(4個月vs.2a；9個月vs.5a).上述結果表明,DES的ISNA比BMS更頻繁、更早發生,可能與不同的發病機制有關.除此以外,對于不同的DES置入,其ISNA的發病率也不同.盡管SES和PES的ISNA發生率均高于BMS,但SES更易發生ISNA(6a累計發病率：SES=38%,PES=24%,BMS=10%),這表明藥物或聚合物的差異可能對內膜新生產生影響[20].

第二代DES使用更薄的金屬支架并具有更好的生物相容性,與第一代DES相比,改善了支架置入后的愈合反應,纖維蛋白和炎癥反應明顯減輕,新生內膜覆蓋和支架上的內皮化增加,并且顯著降低了ST發生率[21].Yonetsu等[22]發現依維莫司洗脫支架(everolimuseluting stents,EES)中ISNA的發生率較第一代DES低,且與BMS中ISNA發生率相似.REEXAMINATION研究也顯示出相似的結果,EES的ISNA發生率與在BMS中相似[23].但新一代DES對于ISNA的改善效果仍有爭議,Otsuka等[21]通過尸檢研究證明EES較第一代DES,雖延長了ISNA的形成時間,未見TCFA或斑塊破裂等不穩定的ISNA特征,但二者間的ISNA發生率沒有顯著差異(EES=29%,SES=35%,PES=19%),這引發了EES長期安全性和有效性的潛在擔憂.因此,Taniwaki等[24]強調支架置入后可使用高劑量的他汀類藥物和新型藥物進行二級預防,并對接受DES治療的患者保持警惕,以防止ISNA的加速發展.

4 ISNA的腔內影像學研究

ISNA臨床上只能通過侵襲性血管內成像來檢測,這意味著其診斷準確性高度依賴于成像方式的類型,并且鑒于ISNA進展迅速,早期發現ISNA將有助于改善支架置入患者的遠期預后.盡管血管鏡檢查、血管內超聲(intravascular ultrasound,IVUS)、光學相干斷層成像(optical coherence tomography,OCT)等腔內影像學可在一定程度上識別ISNA,但這些方法應得到更多驗證,以闡明其臨床意義.

血管鏡是一種獨特的腔內影像學技術,有助于發現冠狀動脈病變.血管鏡下黃色新生內膜很可能與泡沫狀巨噬細胞浸潤纖維帽和/或潛在的脂質積聚有關；黃色的強度可能表示纖維帽的厚度和壞死核的數量[20],但其受限于只能反映管腔表面情況,而未能得到廣泛應用.

IVUS的分辨率為150～250μm,只能檢測壞死核心.盡管IVUS顯示壞死核與支架置入時間有相關性,但這種成像技術還是低估了ISNA的發生率.

OCT具有較高的軸向分辨率(10～20 mm),能夠更好地檢測支架內的新生內膜組織,顯示出其在支架置入后準確描述或評估血管反應的潛力.Habara等[25]用OCT檢查比較了BMS置入后早期(≤1a)和晚期(＞5a)新生內膜特征,發現新生內膜異質性在晚期出現更為頻繁(61%vs.6%),并且新生內膜破裂晚期發生率顯著高于早期(18.6%vs.0%).Takano等[26]對BMS置入早期(＜6個月)和晚期(≥5a)進行OCT檢查評估支架后新生內膜特征,結果顯示置入早期未形成富含脂質的內膜,但在晚期更容易觀察到富含脂質的內膜、內膜破裂和腔內血栓形成(67%vs.0%,38%vs.0%,52%vs.5%,p＜0.05).因此,有理由假設在延長隨訪時間后,BMS置入后的新生內膜將經歷ISNA過程,而且ISNA過程可能促進進一步的管腔狹窄,并可能在置入BMS晚期不穩定結構的形成中發揮作用.此外,Kang等[27]用OCT檢測了50例置入DES后的心絞痛患者(平均置入時間為32.2個月),發現ISNA的發生率高達90%,并且52%的患者含TCFA,58%的患者至少有一個支架內斑塊破裂,再次證實了ISNA可能是DES晚期失效的重要機制之一.但值得注意的是,雖然OCT能夠檢測ISNA,但必須認識到這種方式的缺點.利用OCT在體內仍未能將ISNA與其他支架內病變準確分辨,導致臨床中OCT檢測的ISNA發生率比在尸檢檢測的要高,從而引起對OCT在ISNA的潛在過度診斷上的擔憂.比如,Kang等[27]利用OCT檢測出ISNA的高發病率,52%的新生內膜中含TCFA,但尸檢結果顯示TCFA發生率僅為11%.故未來的研究應聯合應用多種血管內成像方法,使ISNA的檢測結果更加可靠.

5 ISNA機制

ISNA的發生發展機制,特別在DES中,至今尚不明確,但研究者已逐漸認識到ISNA是一個多種因素、多重機制共同參與的病理過程.

5.1 慢性炎癥是ISNA形成的重要原因

Taniwaki等[24]在前瞻性研究SIRTAX中發現,ISNA患者比非ISNA患者進行非靶病變血運重建更頻繁(79%vs.45%),提示ISNA與傳統AS之間存在生物學上的相關性,盡管它們表現明顯不同,但導致ISNA的病理生理機制可能與AS相似.眾所周知,AS是一種由慢性炎癥介導的病理過程,與AS相似,近來有越來越多的證據證明慢性炎癥是ISNA形成的重要原因.BMS裸露的金屬小梁和DES聚合物涂層均可引起慢性炎癥,導致巨噬細胞和淋巴細胞浸潤,加速ISNA發展[28].

5.2 內皮化不良可能是ISNA形成的另一關鍵因素

支架置入后造成局部血管損傷,但由于DES洗脫藥物的非特異性抗增殖作用,內皮細胞再生不良,血管愈合被大大延遲,受損的內膜屏障大大加速了低密度脂蛋白在內皮下的積聚,導致ISNA的發生.尤其是置入不穩定病變中的DES,由于被嵌入無血管的壞死核心,洗脫藥物代謝減慢并且缺乏血管修復所需活組織,更易導致血管延遲愈合,促進ISNA形成.Joner等[29]證實,與BMS相比,所有DES均表現出內皮細胞覆蓋不全,功能完整性缺失,進一步解釋了DES中ISNA的發生更普遍更迅速可能是血管延遲愈合的直接后果.

5.3 局部內皮剪切力(endothelial shear stress,ESS)調控ISNA的形成

Torii等[30]評估了35例BMS或DES患者的局部血流模式,發現ESS與富脂的ISNA發生率呈負相關(p＜0.001),低ESS(＜1 Pa)的病變處更易出現巨噬細胞浸潤、血栓或新生內膜不連續(p＜0.001),表明局部低ESS也可能是促進ISNA形成的重要因素.

迄今為止,ISNA發生發展的確切機制仍不明確,盡管目前已發現慢性炎癥、內皮化不全以及局部低ESS等均會促進ISNA的發生發展,但由于對ISNA的具體病理生理學機制及相關作用仍缺乏認識,有必要對這一課題進行進一步的深入研究.

6 結束語

總之,ISNA在ST及ISR中均發揮著重要作用,是晚期支架失效的主要原因,并且在置入DES后,ISNA的發病率明顯高于BMS.但二者ISNA的發病率均隨置入時間的推移而升高,故利用血管內成像技術對ISNA進行早期識別具有重要的臨床意義.

通過對ISNA的系統描述,總結了目前ISNA的相關進展,以進一步了解ISNA.鑒于目前ISNA具體機制未清且尚缺乏有效的ISNA治療策略,未來還需開展針對性的ISNA研究,以減少ISNA相關的晚期支架失效,改善患者的預后.