抗抑郁焦慮治療改善腦卒中患者運動功能障礙及其機制的研究進展

鄭煊璐，司馬旦旦，桂麗卿，袁奕珂，SCHR?DER Joana，潘衛東

上海中醫藥大學附屬曙光醫院神經內科，上海 201203

腦卒中是一組驟然起病，以局灶性神經功能缺損為共同特征的急性腦血管疾病，包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，常會遺留肢體運動功能障礙[1]，是21 世紀全球老年人群致殘率最高的3大疾病之一。當前的中國正步入老齡化階段，腦卒中遺留的偏癱以及精神情緒障礙對于患者及其家庭甚至整個社會而言，既是嚴重的健康問題，也是巨大的經濟負擔。

盡管腦卒中的預防和治療已取得了顯著的進步，但是有一部分幸存患者仍會出現肢體殘疾。國內外研究報道，給予腦卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）患者選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）以及選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制藥（selective norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）治療，在改善PSD的同時，肢體運動功能的改善也尤為顯著[2-3]。一些具有抗抑郁焦慮作用的中成藥也顯示出既有明顯改善腦卒中患者抑郁焦慮癥狀的作用，還能夠改善腦卒中患者肢體運動功能障礙[2]。近年來，國內外研究對這類抗抑郁焦慮的中西醫藥物是否具有獨立的改善腦卒中后肢體運動功能障礙的作用及其機制進行了探討。本文對抗抑郁焦慮的中西醫藥物改善或獨立改善腦卒中患者肢體運動功能障礙的作用及其機制的最新進展進行綜述，旨在為腦卒中后肢體運動功能障礙的預防、治療和康復提供參考。

1 抗抑郁焦慮藥改善腦卒中患者精神癥狀和（或）肢體運動功能障礙

1.1 傳統抗抑郁藥

三環類和四環類抗抑郁藥是傳統抗抑郁藥，迄今已有近百年的用藥史。這類藥物的共同機制是基于神經遞質的傳遞或與受體的結合環節，通過調節大腦內神經突觸間隙以及突觸后受體間神經遞質的釋放-傳遞-結合的平衡而發揮抗抑郁作用。三環類和四環類抗抑郁藥主要包括丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪和多塞平等。

單氨氧化酶抑制劑是最早發現的抗抑郁藥，可用于腦卒中后早期的抗抑郁治療，但不良反應較多，可導致錐體外系癥狀以及內分泌失調等，藥物依賴也較為嚴重。目前，單氨氧化酶抑制劑通常與新型抗抑郁焦慮藥聯合使用進行抗抑郁焦慮治療。

迄今為止，尚無有關上述傳統抗抑郁藥改善腦卒中患者肢體運動功能障礙的研究報道。2016年美國心臟協會/美國卒中協會成人腦卒中康復治療指南也不推薦將這類藥物用于治療腦卒中后精神障礙[4]。

1.2 SSRI

SSRI 作為目前臨床上抗抑郁的一線藥物，具有抗抑郁與抗焦慮的雙重功效[5-6]，已被廣泛應用于PSD、焦慮和腦卒中伴抑郁的治療，并且同時顯示出促進肢體運動功能改善的療效[7]。臨床試驗結果顯示，腦卒中后早期規律使用氟西汀或帕羅西汀等藥物能夠促進PSD 患者神經功能的恢復。MEAD 等[7]對多種SSRI（氟西汀、帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭）治療腦卒中伴抑郁患者的療效進行了Meta 分析，結果顯示與安慰劑相比，SSRI 能夠一定程度地改善患者的肢體運動功能。

1.3 SNRI

SNRI 的代表藥物是度洛西汀和文拉法辛。

度洛西汀可顯著改善抑郁患者的抑郁癥狀，且起效迅速，其作用機制是通過增加大腦和脊髓中5-羥色胺及去甲腎上腺素的水平、抑制2 者的吸收以及阻斷2 者的轉運，提高2 者對情感和疼痛敏感度的調控作用，從而發揮協同效應。度洛西汀不僅具有預防和治療PSD 的作用，還能夠明顯改善患者的軀體癥狀[8]。

有臨床試驗結果揭示，給予美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分為6～24 的PSD 患者文拉法辛治療，可以顯著改善患者的抑郁癥狀，同時促進神經功能康復，提高日常生活活動能力[9]。

1.4 中成藥

舒肝解郁膠囊和烏靈膠囊是臨床上治療輕至中度抑郁焦慮的常用中成藥。

1.4.1 舒肝解郁膠囊

舒肝解郁膠囊是純中藥復方制劑，其成分主要來源于貫葉金絲桃和刺五加，是首個獲得中國國家食品藥品監督管理局批準的治療輕至中度抑郁癥的中成藥。貫葉金絲桃在國外又被稱為圣約翰草。張錦等[10]開展的動物實驗給予抑郁大鼠300 mg/kg 圣約翰草，結果發現大鼠的行為學指標有一定程度的改善。舒肝解郁膠囊成分來源之一的刺五加不僅具有鎮靜、抗疲勞和增強免疫力等作用，還具有提高神經元存活率的作用。

侯吉星等[11]開展的臨床研究發現，舒肝解郁膠囊在改善腦卒中后輕至中度抑郁患者抑郁癥狀的同時，對促進其神經功能的康復也具有明顯的療效。甄莉麗等[12]開展的Meta 分析結果顯示，舒肝解郁膠囊能夠明顯改善PSD 患者的日常生活活動能力，并且與其他抗抑郁藥聯合使用時，可以取得更為顯著的療效。本課題組開展了一項為期90 d 的舒肝解郁膠囊治療急性缺血性腦卒中患者運動功能障礙的臨床試驗，結果發現與安慰劑相比，舒肝解郁膠囊與舍曲林在改善急性缺血性腦卒中患者神經功能缺損方面，顯示出相似的療效，且無明顯不良反應（結果尚未發表）。

1.4.2 烏靈膠囊

烏靈膠囊的主要成分是烏靈菌粉。研究發現，烏靈膠囊不僅能夠顯著改善PSD 癥狀[13]，而且還能夠顯著改善腦卒中后神經功能缺損[14]，對于腦卒中老年患者神經功能的改善作用尤為顯著[15]。一項Meta 分析的結果顯示，腦卒中后及時接受烏靈膠囊治療可顯著改善腦卒中后的焦慮癥狀、神經功能以及日常生活活動能力[16]。

2 抗抑郁焦慮藥獨立改善腦卒中后肢體運動功能障礙

研究發現，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經元胞體位于腦干，其軸突通過丘腦和基底神經節到達額葉皮質，如果腦卒中病灶累及此神經通路，可減少甲腎上腺素和5-羥色胺含量，引起反應性抑郁。PSD 患者由于存在神經功能缺損而無法或不愿意配合治療，并且影響主動鍛煉的積極性，而身體不適及行動不便又會加重抑郁，如此形成惡性循環，導致致殘率和病死率上升。因此，抗抑郁焦慮藥通過改善腦卒中后抑郁焦慮癥狀，能夠提高患者接受康復治療的能動性。

新型抗抑郁焦慮藥對腦卒中患者神經功能缺損的改善亦有促進作用。臨床試驗發現，抑郁焦慮癥狀改善與神經功能缺損改善的時間線并不一致，由此促使研究人員開始關注新型抗抑郁焦慮藥在促進腦卒中后運動功能障礙恢復中的獨立作用。目前的研究大多集中于SSRI[17]。

周波等[18]開展了一項氟西汀對腦卒中后非抑郁患者神經功能康復影響的研究，共納入60例腦卒中后非抑郁患者，其腦卒中平均發病時間為13～34 d，至少有1 個肢體的肌力≤3 級；治療30 d 和60 d 后采用相關量表對患者的神經功能和日常生活活動能力進行評分，結果發現氟西汀可以改善神經功能和日常生活活動能力，且對于日常生活活動能力的改善作用較早出現；通過使用抑郁量表，證實氟西汀改善神經功能的作用與其抗抑郁作用無關。PARIENTE 等[19]開展的一項雙盲交叉的前瞻性臨床對照試驗納入腔隙性腦梗死的非抑郁患者，均表現為單純運動性偏癱，結果發現早期氟西汀治療能夠改善患側運動功能，而聯合進行康復治療可以取得更為顯著的療效。ASADOLLAHI 等[20]的研究也發現，早期使用氟西汀與西酞普蘭均能有效改善非抑郁的缺血性腦卒中患者的運動功能，且氟西汀與西酞普蘭的療效無明顯差異。MARQUEZ-ROMERO 等[21]開展了一項為期3 個月的臨床試驗，結果發現早期給予氟西汀治療可以顯著促進非抑郁的出血性腦卒中患者運動功能的恢復；并且指出，在相同的抗抑郁治療條件下，出血性腦卒中患者運動功能改善的可能性要大于缺血性腦卒中患者，且改善所需時間也更短。然而，目前絕大多數研究均關注于缺血性腦卒中，因此有待進一步研究。

3 抗抑郁焦慮藥改善腦卒中后肢體運動功能障礙的可能機制

3.1 提高腦卒中患者的主觀能動性以促進肢體運動功能恢復（神經易化作用）

腦卒中后肢體運動功能受損可能是引起中至重度抑郁焦慮的最主要原因之一，患者往往表現為情緒低落，陷入悲觀狀態，對于肢體康復以及回歸社會缺乏主觀能動性。給予西藥如SSRI 和SNRI 以及中成藥如烏靈膠囊和舒肝解郁膠囊等治療，能夠改善患者的不良情緒，提高患者進行康復訓練的主動性，有助于促進患者肢體運動功能的恢復。

目前有關抗抑郁焦慮藥改善肢體運動功能障礙的機制，尚未達成共識。中國學者大多從心理因素以及神經易化角度進行分析，認為抗抑郁藥如氟西汀可能通過改善患者的不良情緒和軀體不適，增強其對康復治療的信心，促使其積極主動地參與康復治療，從而間接地促進神經功能的恢復[3,18]。

3.2 激活大腦皮質

GONZENBACH 等[22]應用全腦功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）對缺血性腦卒中患者進行研究，結果發現每日使用單劑量氟西汀（20 mg/d）能夠激活患肢對側的初級感覺-運動皮質，提高偏癱側肢體的運動輸出速度和力度；氟西汀能夠通過5-羥色胺能神經系統刺激患側大腦M1 區皮質內大量存在的錐體細胞，使皮質發生重組，改變M1 區皮質投射定位，從而發揮治療作用。考慮到抗抑郁焦慮藥聯合患側肢體康復治療能夠取得更為顯著的療效，有學者認為在進行康復訓練的同時，氟西汀通過刺激和調節大腦功能，進行患側敏感化/健側抑制的調節，從而發揮促進肢體運動功能障礙改善的作用[23]。

3.3 對神經遞質的影響

目前，有關抑郁焦慮的神經遞質受體機制研究主要集中于5-羥色胺和去甲腎上腺素受體。

5-羥色胺受體在位于基底節區的突觸間隙中的含量與人體的運動功能密切相關。腦卒中患者，尤其是累及基底節區運動功能的腦卒中患者，一方面較易產生抑郁焦慮情緒，另一方面其肢體運動功能受損后常不易恢復。腦卒中患者早期接受西酞普蘭、舍曲林或氟西汀等SSRI 治療，能夠高度選擇性地抑制突觸間隙中5-羥色胺的再攝取，提高5-羥色胺的水平，從而內源性地提高患者肢體的能動性。

度洛西丁和文拉法辛這類SNRI 具有雙通道抑制受體代謝的作用，因此從理論上而言，對于腦卒中患者大腦中運動相關受體水平的影響更為顯著，有助于促進腦卒中患者肢體運動功能的恢復[24]。

3.4 中成藥的可能機制

3.4.1 舒肝解郁膠囊

現代藥理學研究發現，中成藥舒肝解郁膠囊所含的貫葉金絲桃提取物能夠有效抑制中樞神經系統遞質5-羥色胺和多巴胺的再攝取，發揮抗抑郁作用。金絲桃素是世界公認的抗抑郁藥，能夠抑制5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素被突觸前膜再攝取，增加單胺遞質的濃度，具有多系統、多靶點作用的特點，與SSRI 對于腦卒中患者神經功能缺損改善的機制相似。此外，中成藥抗抑郁作用的機制可能還包括調節下丘腦-垂體-腎上腺軸功能以及提升神經營養因子水平等。

從中醫理論來看，舒肝解郁膠囊作為純中藥的復合制劑，其主要成分來源于貫葉金絲桃和刺五加。其中，貫葉金絲桃具有開郁安神、涼血養陰、清熱解毒之功，刺五加具有補腎健脾、益氣安神之功；2 藥協同，能夠起到強身健腦、寧心安神、補氣扶正的功效。

3.4.2 烏靈膠囊

中成藥烏靈膠囊所含的主要成分是烏靈菌粉。《四川中藥志》記載烏靈菌具有“補心神、治失眠”等藥用價值，還具有補腎健腦、解肝郁及養心神等功效，適用于心腎不交或心脾兩虛引起的失眠、多夢、健忘、神疲乏力、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、心悸、少氣懶言等。

現代藥理學研究發現，烏靈膠囊所含烏靈菌粉的有效成分中含有腺苷、多糖、甾醇類、谷氨酸、色氨酸和賴氨酸等多種氨基酸以及多種維生素和微量元素等，能夠顯著提高抑郁大鼠腦組織內乙酰化組蛋白的水平，促進細胞內5-羥色胺和酪氨酸羥化酶的表達水平，從而發揮抗抑郁作用。研究還發現，烏靈膠囊不僅能夠調節大腦中樞興奮性神經遞質谷氨酸和抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的生物活性，還能夠增加大腦的能量儲備，減少能量消耗，對各種原因所致的受損神經細胞具有保護作用，能夠發揮護腦健腦之功。烏靈膠囊還能夠通過調節白細胞介素β1 和白細胞介素9 等炎癥指標，增強谷氨酸脫羧酶的活性，增加大腦的能量儲備，對受損神經細胞具有保護作用，有助于神經細胞的康復，尤其對于腦卒中老年患者神經功能的改善具有積極作用。烏靈膠囊還具有中樞鎮靜作用，并可能通過改善大腦的能量代謝，促進神經細胞的康復。

4 小 結

腦卒中后遺留的運動功能障礙，在某種意義上，或許可以被歸類為非典型性抑郁焦慮行為。一般情況下，通常會在腦卒中患者神志清醒后，對其開展運動性康復治療。丹麥的一項研究證實，95%的腦卒中患者的肢體功能恢復取得最顯著療效的時間是在腦卒中發生后11 周內。因此，早期進行抗抑郁焦慮藥治療，有利于爭取運動功能恢復的時間窗。

然而，目前有關抗抑郁焦慮藥治療非抑郁焦慮的腦卒中患者運動功能障礙的研究較少。此外，對于抗抑郁焦慮藥治療的啟動時間窗、療程與長期維持治療、療效與初始神經功能缺損嚴重度之間的相關性，以及肢體功能改善作用的差異等問題，仍有待相關研究。

總之，早期抗抑郁焦慮藥治療在促進腦卒中后肢體運動功能恢復方面，顯示出潛在的有效性，值得進一步研究。