選擇性COX-2抑制劑與非甾體抗炎藥在預防肘部骨折術后異位骨化的效果比較

張玉輝，呂銀娟

(1.武漢市中醫醫院漢口院區骨科；2.湖北中醫藥大學黃家湖校區方劑學教研室，湖北 武漢 430000)

異位骨化(heterotopic ossification，HO)為骨折開放復位內固定術后常見的并發癥之一，肘關節外傷后發病率為3%～90%[1]。其發病機制尚未完全闡明，肱骨遠端骨折為肘關節附近發生異位骨化的重要危險因素[2]。肘關節HO患者關節周圍軟組織內有異位骨為典型特點[3]，嚴重者可對關節活動造成嚴重限制。對肘部骨折患者如何有效預防術后異位骨化的發生，成為臨床研究的熱點之一。有報道[4]顯示，非甾體抗炎藥可通過抑制環氧化酶(cyclooxygenase，COX)減少前列腺素生成，最終達到預防異位骨化生成的作用。但長期服用非甾體抗炎藥，可引起消化道毒性、腎臟毒性等副作用[5]，給臨床推廣應用帶來了諸多限制。選擇性COX-2抑制劑保留抗炎作用的同時，能減少因抑制COX-1帶來的副作用，近年來備受臨床工作者推崇[6]。本研究通過對比傳統非甾體抗炎藥與選擇性COX-2抑制劑對肘部骨折術后HO的預防效果，以指導臨床選擇合適的預防HO的方案。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

受試對象選自武漢市中醫醫院2015年12月至2018年12月收治的80例肘部骨折患者，根據預防藥物不同，將所有患者分為對照組與觀察組，每組各40例。對照組中，男性22例，女性18例；年齡20～70歲，平均(45.28±6.74)歲；骨折類型：肱骨遠端骨折22例，肱骨外髁骨折10例，尺骨鷹嘴骨折8例。觀察組中，男性23例，女性17例；年齡20～72歲，平均(45.68±6.83)歲；骨折類型：肱骨遠端骨折20例，肱骨外髁骨折11例，尺骨鷹嘴骨折9例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)肘關節骨折診斷明確，且均由同一組醫師治療；(2)實驗室輔助檢查、X線、CT、MRI等提示術后異位骨化高危風險；(3)患者對研究知情同意，自愿簽署知情同意書。

排除標準：(1)本次研究前近6個月內未服用吲哚美辛、阿司匹林。前列腺受體拮抗劑等藥物史；(2)存在腎功能不全、凝血功能障礙者；(3)存在冠心病等心臟疾病者；(4)既往有過肘關節骨折或肘關節外傷手術史者。

1.3 方法

兩組患者均采用手術治療。手術方式包括：肘關節切開復位內固定、鋼板或張力帶固定、空心螺釘固定等?；颊咝g后第1天開始肘關節主動給伸屈、旋轉等功能鍛煉。

對照組采用非甾體抗炎藥預防異位骨化，于術后第1天開始，給予吲哚美辛25 mg，每日3次，口服，連續治療6周后停藥。觀察組采用選擇性COX-2抑制劑預防異位骨化，于術后第1天開始，給予塞來昔布200 mg，每日1次，口服，連續治療6周后停藥。

1.4 觀察指標

(1)兩組術后異位骨化發生率比較。術后隨訪拍攝肘關節X線片，觀察骨折術后異位骨化發生情況。異位骨化情況根據Brooker法進行分級[7]，0級：無異位骨化；Ⅰ級：出現骨島；Ⅱ級：異位骨距對側間隙超過1 cm；Ⅲ級：異位骨距對側間隙<1 cm；Ⅳ級：關節強直。(2)肘關節功能恢復情況比較。采用Mayo肘關節功能評分評價[8]，包括：肘關節疼痛、活動范圍、穩定性、日常生活功能4方面。(3)兩組術后疼痛程度比較。采用視覺模擬評分(VAS)法[9]評價治療前、治療后7 d疼痛程度。(4)兩組隨訪不良反應發生情況比較。兩組患者均獲得隨訪，隨訪時間6個月，觀察兩組隨訪過程中不良反應發生情況。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者異位骨化發生率比較

觀察組患者異位骨化發生率低于對照組(2.50%vs.20.00%，P<0.05)。兩組異位骨化Hastings-Graham分型比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者異位骨化發生率及分型比較[n(%)]

2.2 兩組患者肘關節功能Mayo評分比較

治療前，兩組患者Mayo評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。末次隨訪，兩組Mayo評分高于治療前，觀察組Mayo評分高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肘關節功能評分比較分)

2.3 兩組患者VAS評分比較

治療前、治療7 d后，兩組患者的VAS評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組VAS評分顯著低于治療前(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療后VAS評分比較分)

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

治療過程中，觀察組患者的不良反應總發生率為7.50%，低于對照組的30.00%(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療過程中不良反應發生情況[n(%)]

3 討論

HO組織學上表現與正常板層骨類似，但缺乏完整的骨膜，是肘關節周圍骨折術后常見的并發癥之一[10]。肘關節HO形成不僅可導致患者肘關節出現紅腫、疼痛、活動度受限等，部分患者甚至可出現完全強直，給患者的日常生活造成嚴重影響[11]。異位骨化的發生機制尚未完闡明，多項基礎研究[12-13]顯示，形成異位骨化一般需具備三個條件：成骨的前體細胞、誘導因子、成骨的環境。肘部異位骨化的發生原因與康復治療時的強力被動活動有關，強力被動活動可導致繼發性損傷、出血，使異位骨化的發生率增加。也有研究[14]認為，肘部骨折術后手術時間與異位骨化的發生密切相關，傷后延遲2～3 d進行手術，異位骨化出現的可能性增加。正是由于肘部骨折術后康復易受多種因素影響，使得肘部異位骨化的發生率逐年上升，表現為局部軟組織腫脹、疼痛，關節活動喪失等。而一旦出現異位骨化，藥物干預效果不佳，故對異位骨化的診治，預防顯得尤為重要。如何減少肘部骨折術后異位骨化的發生率，成為臨床亟待解決的問題。

目前，臨床常用的預防術后異位骨化的方法包括：非甾體類抗炎藥、局部放療、選擇性COX-2抑制劑等。傳統的非甾體類抗炎藥可通過抑制環氧化酶，阻止前列腺素合成，抑制間充質細胞向成骨細胞分化。鄒重文等[15]報道顯示，非甾體類抗炎藥較安慰劑可顯著降低全髖關節置換術后HO發生率。吲哚美辛為臨床常用的預防HO的非甾體類抗炎藥，多項研究[16-17]均證實，吲哚美辛在預防HO發生有明顯效果，但胃腸道毒性、腎臟毒性等方面的副作用也十分常見。對臨床合并胃腸道潰瘍病史且伴多種基礎疾病的老年患者，易引發胃腸道應激性潰瘍，甚至胃腸道出血。有研究[18]表明，COX-1主要參與生理情況下的PG調節，維持內環境穩定及胃腸粘膜完整，保持腎臟功能、調節血小板活化、促進巨噬細胞分化等。COX-2主要參與病理情況下的PG調節，具有可持續性轉錄及穩定表達的特性，在外界刺激下COX-2表達上調可促進PG合成。COX-2的表達水平及引起的PG分泌，可影響軟骨細胞形成及軟骨內化骨，促進成骨細胞活性及骨形成。非甾體類抗炎藥可同時抑制COX-1、COX-2，而選擇性COX-2抑制劑僅抑制COX-2，對COX-1無抑制作用，故對機體胃腸功能、腎臟功能、血小板功能及巨噬細胞分化等的影響更小。

本研究比較了選擇性COX-2抑制劑與非甾體類抗炎藥預防肘部骨折HO的臨床效果，結果顯示，觀察組術后HO發生率明顯低于對照組，但HO類型與對照組比較無明顯差異，這與大多數研究的臨床研究結論一致[19-20]。在肘關節功能恢復情況的比較中，兩組預防方案對肘關節功能恢復均有明顯的促進作用，但差異無統計學意義。這說明兩種預防方案對肘關節功能恢復無明顯影響。在術后胃腸道毒性、腎臟毒性等不良反應發生率的比較中，觀察組明顯低于對照組，再次證實了選擇性COX-2預防肘部骨折術后HO具有良好的安全性。

綜上所述，選擇性COX-2抑制劑可顯著減少肘部骨折術后異位骨化發生率，改善肘關節功能，減輕術后疼痛程度，降低不良反應發生率。