遠程缺血預適應與心臟缺血后處理對心臟瓣膜置換患者的心肌保護作用

王雪海，譚今，劉勝中，甘崇志，叢偉，馮剛

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院胸心外科，四川 成都 610072)

瓣膜置換術等體外循環(extracorporeal circulation，CPB)下心臟直視手術已成為目前治療眾多心臟病的有效方法，但術中主動脈阻斷、長時間心肌缺血后恢復心肌血供不僅不能使心臟功能恢復，反而會加重缺血所致的功能障礙和結構損傷，這種現象被稱為心肌缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury，IRI)，在心臟外科CPB過程中十分常見，可引起術后心肌梗死、心律失常、心力衰竭等多種嚴重不良反應，延長患者住院時間，增加住院費用，甚至導致患者死亡[1-2]。心臟瓣膜病是我國成人心臟外科手術的主要病因之一，目前臨床上應用的絕大多數為外源性的心肌保護措施[3]。心肌缺血預適應(ischemic precondition，IPC)和心肌缺血后處理(ischemic postconditioning，IPO)是目前可調動人體自身內源性保護機制，減輕心臟直視手術下的心肌缺血再灌注損傷的新途徑[4]。但由于技術及倫理上的問題限制了IPC在臨床上的應用，而遠程缺血預適應(ischemic precondition，RPC)的提出為解決上述問題提供了可能[5]。目前國內外研究多停留在動物實驗，雖已被證實療效確切，但其對人體心肌IRI的心臟保護作用研究尚處在起步階段，應用于臨床的報道更是罕見，且兩者的比較及兩者相加有無疊加效應尚無報道。本研究率先將其應用到重癥瓣膜置換術CPB中，旨在探究RPC及IPO對IRI的心肌保護作用，為臨床尋找減輕IRI、改善患者預后的方法提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2011年9月至2017年9月四川省人民醫院胸心外科擇期行心臟瓣膜置換術的重癥患者80例。根據隨機數表法將研究對象隨機分為遠程缺血預適應組(實驗組1)、心臟缺血后處理組(實驗組2)、遠程缺血預適應加心臟缺血后處理組(實驗組3)和對照組，每組各20例。本研究經醫院倫理委員會批準，患者自愿簽署知情同意書，各組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。

表1 4組一般資料比較

納入標準(符合以下指標兩項者)：(1)心功能Ⅳ級；(2)心胸比率≥0.70；(3)左室功能嚴重障礙，左室舒張末徑≥70 mm或左室舒張末容積指數≤50 mL/m2；(4)肺循環高壓，肺動脈平均壓≥60 mmHg；(5)射血分數≤40%；(6)急診或二次手術；(7)符合朱家麟提出的重癥瓣膜病變標準[6]的雙瓣膜置換；(8)合并冠狀動脈病變或其它畸形。排除標準：(1)合并嚴重糖尿病；(2)肝腎功能障礙、肢體功能障礙者。

1.2 方法

1.2.1 干預措施 術前均置放Swan-Ganz漂浮導管。實驗組1在麻醉誘導后、手術開始前上臂接受3個回合的缺血5 min、恢復血供5 min(上臂缺血和恢復血供的實施是將充氣袖帶放置在上臂，充氣使壓力達到200 mmHg，以阻斷肢體遠端血流，并持續5 min，然后放氣使壓力消失，并持續5 min)。實驗組2在瓣膜置換完畢，復溫排氣后，主動脈阻斷鉗開放30 s后施行主動脈再阻斷30 s，造成全心缺血，之后松開主動脈阻斷鉗30 s以實現完全的心肌再灌注，這一周期重復3次。實驗組3疊加實施實驗組1和實驗組2的操作。對照組為空白對照組，不實施任何干預。

1.2.2 觀察指標 (1)記錄各組主動脈阻斷時間、CPB時間、手術時間、心臟自動復跳率、心臟除顫次數。(2)記錄術前(T0)、術后2 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)各組血流動力學指標情況，包括有中心靜脈壓(CVP)、肺動脈壓(PAP)、肺毛細血管壓(PCWP)及心臟指數(CI)。(3)抽血測定各組肌鈣蛋白-T(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CKMB)及B型利鈉肽(BNP)水平。(4)比較各組重癥監護室(ICU)住院時間、脫離呼吸機支持時間、主要并發癥發生率、平均住院日及平均住院費用。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 各組臨床觀察指標比較

各組主動脈阻斷時間、CPB時間、手術時間比較差異無統計學意義(P>0.05)；各實驗組心臟自動復跳率均高于對照組，心臟除顫次數均少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，且各實驗組之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 各組血流動力學指標比較

與T0時刻比較，術后各時間點CVP水平未發生明顯變化，且各組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)；術后各時間點PAP、PCWP、CI水平均降低，且各實驗組水平顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，各實驗組之間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1、圖2、圖3和圖4。

2.3 各組生化指標比較

與T0時刻比較，術后各時間點CTnI、CKMB、BNP水平先升高再降低，且各實驗組水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，各實驗組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見圖5、圖6和圖7。

表2 各組臨床觀察指標比較

*P<0.05，與對照組相比。

2.4 各組住院情況比較

各組均無死亡病例，各實驗組ICU停留時間、脫離呼吸機支持時間及平均住院日均顯著短于對照組，主要并發癥發生率顯著低于對照組，平均住院費用顯著少于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，各實驗組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組住院情況比較

*P<0.05，與對照組相比。

3 討論

重癥心臟瓣膜病患者多數需在全身麻醉下進行外科人工心臟瓣膜置換術，患者心臟對缺血和缺血再灌注更加敏感，需要更理想的心肌保護措施，從而減少術后并發癥的發生率和死亡率，改善患者預后[7-8]。如何克服或減輕IRI是當今心血管領域迫切需要解決的問題。

IPC是指預先發生的心肌短暫缺血和再灌注可減輕后續較長時間缺血造成的損害的現象，可通過誘導觸發因子釋放，經腺苷、緩激肽、前列腺素、阿片受體等多條細胞內信號轉導途徑介導作用于多種效應器，維持細胞三磷酸腺苷的含量，減少氧自由基產生、鈣超載等缺血再灌注損傷的關鍵環節而發揮心肌細胞保護作用[9]。但目前IPC應用于外科體外循環中的常用方法仍然是使用血管鉗多次鉗夾主動脈根部，阻斷心肌供血造成心肌短暫缺血后再恢復心肌血供，會明顯延長手術時間，且不同患者耐受缺血能力不同，進行IPC處理時很難保證方法的絕對安全性，因此限制了其在臨床上的應用[10]。

1993年，Przyklenk提出RPC，并研究發現腎、肢體、小腸等非心肌組織預先的短暫反復缺血也可以增強心臟耐受隨后嚴重持續缺血的能力[11]。且經動物實驗[12]證實肢體RPC同樣產生的心肌保護作用與IPC相當，另外還具有無創、操作簡單、可行性大等特點。IPO是相對于IPC提出的，指長時間缺血后再灌注前短時間內反復短暫再缺血處理，其應用與IPC有著本質區別，但也可明顯減輕缺血組織的缺血再灌注損傷[13]。IPO心肌保護的病理生理機制主要在于抑制心肌再灌注時氧自由基堆積、抑制細胞內及線粒體內鈣超載、抑制中性粒細胞活化及抑制心肌細胞的凋亡；而其分子機制涉及多種內源性物質、細胞內信號傳導介質、細胞內信號轉導通路和終末效應器等[14-15]。

RPC和IPO作為機體抗IRI的保護措施，很多學者在不同動物的在體及離體心模型中[16-17]，對比了RPC和IPO對IRI的心肌保護作用，主要從血流動力學、心肌酶學指標及心肌梗死面積等方面比較，認為二者無明顯差異。但對于二者有無疊加效應仍存在一定爭議。Swan-Ganz漂浮導管是目前最有價值的血流動力學檢測手段,可以客觀地評價心臟功能，本研究采用Swan-Ganz漂浮導管監測患者的血流動力學指標，可準確而及時地反應心臟功能的情況。CTnI、CKMB特異性存在于心肌細胞中，當心肌細胞遭到損傷破壞后釋放到血液中，血中的濃度與心肌受損傷的程度呈正相關[18]，可反映缺血再灌注后心肌受損的程度，技術成熟，特異性好，重復性強。BNP由心室肌細胞合成與分泌，當心室肌受到牽張刺激時，儲存的BNP分泌釋放，是目前臨床上診斷心力衰竭、了解心力衰竭嚴重程度及判斷心臟疾病預后的重要指標[19]。本研究發現在重癥瓣膜置換術CPB中，各實驗組心臟自動復跳率均顯著高于對照組，心臟除顫次數均顯著少于對照組，實驗組術后各時間點PAP、PCWP、CI、CTnI、CKMB、BNP水平均顯著低于對照組，各實驗組之間比較差異無統計學意義；且實驗組ICU停留時間、脫離呼吸機支持時間及平均住院日均顯著短于對照組，主要并發癥發生率顯著低于對照組，平均住院費用顯著少于對照組，提示RPC和IPO均具有明顯的心肌保護作用，在CPB下心臟直視手術中具一定可行性與安全性，可有效改善患者術后效果，降低手術并發癥風險，減輕治療費用負擔，促進心臟外科的發展，且二者心肌保護作用無明顯差異，無疊加效應，提示二者減輕IRI的保護機制有可能相同或相近。Hu等[20]在大鼠的在體心模型中也發現了RPC和IPO對IRI的心肌保護作用無疊加效應，但Yang等[21]在兔離體模型中發現二者疊加可產生更顯著的心肌保護作用。因此這一結果仍需大量臨床研究進一步證實。

綜上，RPC和IPO均可明顯減輕重癥瓣膜置換術患者CPB心肌損傷，且二者心肌保護作用無明顯差別，無疊加效應。IPO是針對已發生缺血組織采取的減輕再灌注損傷的保護措施，其臨床應用價值更高，對促進體外循環、心臟外科的發展有深遠意義。