甲潑尼龍聯合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎的療效及對血清炎癥因子水平的影響

黃亞萍，邴小三

(湖北文理學院附屬醫院，襄陽市中心醫院兒科，湖北 襄陽 441000)

支原體肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是兒童常見的下呼吸道感染，占社區獲得性肺炎的9.60%～66.70%，近年來MPP發病率有逐年增高趨勢[1]。傳統觀念認為MPP是自限性疾病，大部分患兒可自行緩解[2]。但是，近年來難治性支原體肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP)的報道逐漸增多，且臨床治療難度較大。阿奇霉素為二代大環內酯藥物，是治療支原體感染的經驗性用藥，但隨著病原菌變異以及耐藥率不斷提高，單獨應用阿奇霉素治療MPP療效并不十分理想。甲潑尼龍為中效糖皮質激素，有較強抗感染作用。甲潑尼龍聯合阿奇霉素治療RMPP是否能有效控制感染尚待更多臨床研究證實。RMPP發病機制尚不十分清楚，可能與炎癥反應有關。鑒于此，本研究在探討甲潑尼龍聯合阿奇霉素治療RMPP基礎上分析其對血清炎性因子CRP、TNF-α的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年12月至2018年12月在襄陽市中心醫院收治的83例RMPP患兒，所有患兒均符合MPP診斷標準。按隨用隨機數字表法，將患兒分為觀察組(n=41)和對照組(n=42)。觀察組中，男性29例，女性12例；年齡為1～3歲，平均年齡為(2.52±1.25)歲；體重12～30 kg，平均(15.26±4.27)kg；發病至入院時間11～50 h，平均(30.15±19.57)h。對照組中，男性22例，女性20例；年齡為1～3歲，平均年齡為(2.58±1.17)歲；體重10～33 kg，平均(15.94±4.85)kg；發病至入院時間11～53 h，平均(30.33±19.26)h。兩組患兒基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：(1)符合2007 年《兒童社區獲得性肺炎管理指南》中支原體肺炎診斷標準[3]；(2)大環內酯類抗生素治療1 周無效；(3)并發肺纖維化、肺不張、胸腔積液、皮疹、肝脾腫大等并發癥；(4)患兒家屬知情同意。排除標準：(1)本研究所用藥物過敏；(2)合并肺結核；(3)近期接受糖皮質激素治療；(4)患兒家屬抵觸本研究、中途退出。本研究已經獲得我院倫理會批準，所有患兒家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒入院后均給予吸氧、補充電解質、頭孢類抗生素抗感染、丙種球蛋白等對癥支持治療，痰液粘稠者增加霧化吸入治療。(1)對照組：在常規治療基礎上給予注射用門冬阿奇霉素(海南斯達制藥有限公司)10 mg/kg加入50 mL生理鹽水中靜脈點滴，聯用3 d后改為口服阿奇霉素片(輝瑞制藥有限公司)10 mg/kg，1次/d，聯用3 d，7 d為1個療程，共治療3個療程。(2)觀察組：在對照組給藥方式上增用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(輝瑞制藥有限公司)2 mg /kg加入5%葡萄糖溶液50～100 mL靜脈點滴，1次/d，聯用5 d后劑量降低至1 mg /kg，繼續治療2 d。

1.3 觀察指標

(1)觀察兩組患兒住院時間、咳嗽痰響消失時間、干濕性啰音消失時間、喘憋消失時間。(2)療效。顯效：患兒體溫轉歸，肺部濕啰音和喘鳴音、咳嗽、喘息等臨床癥狀基本消失，胸片示肺陰影消失；有效：患兒體溫有所下降，肺部濕啰音和喘鳴音、咳嗽、喘息等臨床癥狀明顯減輕，胸片示肺陰影吸收；無效：患兒仍發熱，肺部濕啰音和喘鳴音、咳嗽、喘息等臨床癥狀無改善或加重，胸片示肺陰影無明顯變化或加重。有效率=(顯效+有效)/總例數×100%[4]。(3)治療前、治療后1周分別于晨起空腹采血3～5 mL，離心機離心5 min(3 000 rpm)獲得血清，雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測CRP、TNF-α水平，操作嚴格按照說明書標準。(4)觀察兩組用藥期間不良反應發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效的比較

觀察組中，治療顯效20例，有效18例，無效3例，有效率為92.68%，高于對照組的71.43%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效情況的比較[n(%)]

2.2 兩組臨床療效指標比較

觀察組患兒住院時間、咳嗽痰響消失時間、干濕性啰音消失時間、喘憋消失時間均低于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 臨床療效指標比較

2.3 兩組血清炎性指標的比較

兩組患兒治療前血清CRP、TNF-α水平比較，差異均無統計學差異(P>0.05)；治療后兩組患兒血清CRP、TNF-α水平均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后血清CRP、TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組CRP、TNF-α水平比較

*P<0.05，與治療前相比。

2.4 兩組不良反應情況比較

觀察組用藥期間出現1例皮疹，1例面部潮紅，1例惡心嘔吐，不良反應發生率為7.32%(3/41)；對照組出現1例皮疹，1例面部潮紅，不良反應發生率為4.76%(2/42)。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.239，P=0.625)。

3 討論

支原體肺炎是支原體感染引起的肺部感染性疾病，臨床多為單側發病，胸片可見大多病變部位于下葉，少數為大葉性實變，部分患兒可出現肺門陰影增重，多數為肺云霧狀浸潤，向外延伸至肺野。聽診雙肺呼吸音變粗，或伴有明顯濕羅音，是該病典型臨床表現。RMPP指大環內脂類藥物治療無效或療效欠佳，患兒病情較重，常合并肺外癥狀，延長病程，部分遷延不愈，臨床治療較為棘手。支原體肺炎治療同一般肺炎治療一樣均采用抗感染、對癥支持治療原則。RMPP治療目前尚無統一治療標準，相關研究[5]顯示RMPP的發病可能與過度細胞炎性反應有關。RMPP 患兒血清炎性因子如IL-4、IL-2、CRP等水平均明顯升高，可能與支原體耐藥，混合感染、免疫介導炎性反應有關。因此，RMPP的治療在抗感染的基礎上應積極控制病情進展，降低炎癥反應。

阿奇霉素通過與細菌細胞核內亞基結合抑制轉肽過程發揮抗菌效果，藥效穩定，一天用藥一次可維持有效血藥濃度，但是長期使用可導致耐藥，產生耐藥菌株，增加臨床治療難度。甲潑尼龍具有較強抗感染作用，可通過抑制脂質介導的炎性細胞因子調節免疫和炎性反應，同時可通過增加循環系統對兒茶酚胺敏感性，提高機體對病原菌釋放內毒素耐受性，減輕病原菌對機體的損害，進而有助于維持機體內環境下穩定，緩解炎性反應及其對機體損傷。阿奇霉素聯合甲潑尼龍可有效發揮兩種藥物協同作用，增加抗感染治療效果。本研究中觀察組患者臨床治療總有效率高于對照組，且觀察組住院時間、咳嗽痰響消失時間、干濕性啰音消失時間、喘憋消失時間均低于對照組，說明阿奇霉素聯合甲潑尼龍可提高療效，縮短臨床癥狀消失時間，與相關研究[6-7]結果一致。

TNF-α在肺組織含量極少，產生于單核巨噬細胞系統，是機體發生炎癥反應時最早出現的Th1細胞因子[8]。當機體發生肺炎后，TNF-α與肺組織中的特異性受體結合、活化，即可刺激IL-6及IL-8等Th2細胞因子合成、分泌，并進一步損傷肺組織。IL-6可促進和激活T淋巴細胞亞群，增強TNF-α、IL-8等細胞因子的效應，使肺組織炎癥加重[9]。CRP是急性時相蛋白，為感染性疾病敏感指標，在感染初期血清CRP水平可急劇升高，反映炎性反應進展情況和病情程度。因此，觀察血清CRP、TNF-α可有效評價RMPP臨床治療療效。本研究中兩組患兒治療后血清CRP、TNF-α水平均顯著下降，觀察組下降幅度大于對照組，提示阿奇霉素聯合甲潑尼龍更有利于炎性反應消除，降低機體免疫炎性反應，緩解肺泡和支氣管水腫、充血癥狀，減少呼吸道分泌物，減輕咳嗽、咳痰等臨床癥狀，進而改善肺通氣功能[10-11]。本研究中兩組用藥過程均未出現嚴重不良反應，說明阿奇霉素聯合甲潑尼龍并不增加不良反應風險，具有較高安全性。但是值得注意的是甲潑尼龍長期大劑量使用可導致上消化道出血，血糖、血壓升高等不良反應，且不良反應風險程度與甲潑尼龍劑量呈線性相關關系。本研究未針對不同劑量甲潑尼龍聯合阿奇霉素治療RMPP設立隨機對照試驗，因此甲潑尼龍有效安全劑量有待進一步探討。

綜上所述，甲潑尼龍聯合阿奇霉素治療可降低RMPP患兒機體炎性反應，改善臨床癥狀，縮短臨床癥狀持續時間，降低患者負擔，臨床療效優于單獨使用阿奇霉素治療，是治療RMPP的理想治療方式。由于本研究樣本例數有限，可能導致統計學偏倚，且未針對甲潑尼龍不同劑量療效和安全性展開探討，因此尚需進一步進行擴大樣本量及增加不同劑量對照試驗加以證實。