兩種短期胰島素強化治療方案對不同HbA1c水平2型糖尿病患者的療效及安全性比較

呂丹，劉秀玲，石燕萍，劉閣玲

唐山市工人醫院，河北唐山063000

2型糖尿病的主要發病機制是胰島β細胞功能進行性衰退和胰島素抵抗，嚴格控制血糖能夠延緩β細胞功能的衰退，減輕胰島素抵抗［1］。研究顯示，胰島素強化治療能夠解除高糖毒性，使胰島β細胞得到修復。對于新診斷2型糖尿病患者，采取短期胰島素強化治療能夠消除高糖毒性，改善糖尿病的自然病程；對于具有一定病程、使用多種口服藥聯合治療血糖仍明顯升高、或使用胰島素治療經過充分的劑量調整血糖仍未達標或血糖波動較大的2型糖尿病患者，胰島素強化治療也可以通過改善胰島β細胞功能，誘導部分患者緩解［2-4］?；A+餐時4次胰島素皮下注射及預混胰島素類似物3次皮下注射是目前常用的胰島素強化治療方案，既往研究顯示，兩種強化治療方案治療2型糖尿病的短期有效性及安全性無明顯差異，本研究進一步觀察其對不同糖化血紅蛋白（HbA1c）水平患者的效果是否存在差異，旨在為臨床個體化治療方案的制定提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年1—12月我院收治的2型糖尿病患者160例，男79例、女81例，年齡25～71歲，BMI 19～30 kg/m2。入選標準：符合WHO 1999年制定的2型糖尿病診斷標準；胰島素治療>3個月，經過充分劑量調整HbA1c>7%，或≥2種口服降糖藥最大劑量聯合治療3個月HbA1c>9%。排除標準：繼發型糖尿??；合并糖尿病急性并發癥，低血糖昏迷或頻發低血糖；有手術、外傷等應激情況；合并自身免疫性疾??；嚴重心、肝、腎功能不全；妊娠、哺乳期女性；不能耐受治療而終止試驗者。將患者隨機分成A組81例和B組79例，A組男41例、女40例，年齡（49.77±10.75）歲，BMI（26.14±2.33）kg/m2，空腹血糖（FBG）為（12.55±1.75）mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）為（15.46±1.86）mmol/L；B組男38例、女41例，年齡（49.72±10.42）歲，BMI（26.06±2.25）kg/m2，FBG（12.55±1.74）mmol/L，2 h PG（15.45±1.82）mmol/L。兩組性別、年齡、BMI、FBG及2 h PG具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者入院后進行統一的糖尿病知識教育，治療全程進行生活方式管理，合并高血壓、血脂異常者同時給予降壓、調脂治療。A組采取基礎+餐時4次胰島素強化治療方案，門冬胰島素（諾和銳，諾和諾德公司）三餐前皮下注射，甘精胰島素（來得時，賽諾菲公司）睡前皮下注射。胰島素起始總劑量為0.3～0.5 U/（kg·d），總劑量的40%～60%為甘精胰島素起始劑量，余下總劑量為門冬胰島素起始劑量，三餐前各占1/3。B組采取預混胰島素3次胰島素強化治療方案，給予門冬胰島素30（諾和銳30，諾和諾德公司）三餐前皮下注射，胰島素起始總劑量為0.2～0.4 U/（kg·d），按2∶1∶2分配到早餐、午餐、晚餐前；使用快速血糖儀（拜安進，拜爾公司）檢測三餐前、三餐后2 h、22：00、3：00共8個時間點的指尖微量血糖譜，根據血糖調整胰島素劑量。當患者出現低血糖時給予對癥處理，并及時調整胰島素劑量。以指尖微量血糖空腹4.4～7.0 mmol/L，非空腹≤10.0 mmol/L為達標標準，強化治療14 d。

1.3 療效及安全性評價方法 治療前及治療14 d后，采集患者靜脈血，使用糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c，以HbA1c<9%、HbA1c≥9%對患者進行分層。使用全自動生化儀檢測FBG和2 h PG，計算FBG的下降幅度、2 h PG的下降幅度。記錄血糖達標的時間，計算血糖達標率及達標時日胰島素用量。記錄治療過程中低血糖（血糖≤3.9 mmol/L）的發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0統計軟件。符合正態分布的計量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗和方差分析；不符合正態分布的采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗、Kruskal-Wallis檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后不同HbA1c水平患者的血糖水平比較 見表1。HbA1c<9%者，治療后A、B兩組FBG、2 h PG及二者下降程度比較差異均無統計學意義；HbA1c≥9%者，治療后A、B兩組上述指標差異亦無統計學意義（P均>0.05）。

表1 兩組治療后不同HbA1c水平患者的血糖水平比較［mmol/L，-x±s/M（P25，P75）］

2.2 兩組治療后血糖達標情況比較 見表2。HbA1c<9%者，A組達標率為90.48%，B組達標率為80.49%，兩組達標率比較差異無統計學意義（P>0.05）；達標時間A組較B組縮短（P<0.01），達標時日胰島素用量B組較A組減少（P<0.05）。HbA1c≥9%者，A組達標率為82.05%，B組達標率為92.11%，兩組達標率比較差異無統計學意義（P>0.05）；達標時間A組較B組縮短（P<0.01），兩組達標時日胰島素用量比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3 兩組治療過程中低血糖發生情況比較 A組共發生低血糖3例，其中HbA1c<9%者1例（2.38%）、HbA1c≥9%者2例（5.13%）；B組共發生低血糖5例，其中HbA1c<9%者2例（4.88%）、HbA1c≥9%者3例（7.89%）。HbA1c<9%者、HbA1c≥9%者低血糖發生率兩組比較差異均無統計學意義（P均>0.05）。

3 討論

2型糖尿病是一種慢性進行性疾病，長期高血糖的狀態可加速胰島β細胞凋亡，加重胰島素抵抗，加快糖尿病并發癥的發生發展。研究顯示，胰島素強化治療能夠解除高糖毒性，使胰島β細胞得到修復，不同病程、不同血糖水平的2型糖尿病患者予短期胰島素強化治療可獲得不同程度的緩解［5-6］，因此對于具有一定病程、使用多種口服藥聯合治療血糖仍明顯升高，或使用胰島素治療經過充分的劑量調整血糖仍未達標或血糖波動大的患者，進行短期的強化治療是非常有必要的。目前胰島素強化治療方案有3種，分別是持續皮下輸注胰島素泵、基礎+餐時4次胰島素皮下注射及預混胰島素類似物3次皮下注射。研究顯示，3種胰島素強化治療方案的短期有效性及安全性無明顯差異，胰島素泵最符合生理條件下的胰島素分泌模式，在飲食、運動上更靈活，但價格昂貴，對醫護人員有一定的技術要求；每日4次皮下注射胰島素符合人的生理胰島素分泌模式，但注射次數多，胰島素劑型多，增加了使用過程中人為錯誤的發生次數；預混胰島素類似物3次皮下注射與前兩種方案相比，模擬人生理胰島素分泌模式差，但注射次數少，胰島素劑型僅1種，患者依從性高［7］。

表2 兩組治療后不同HbA1c水平患者的血糖達標情況比較［±s/M（P25，P75）］

表2 兩組治療后不同HbA1c水平患者的血糖達標情況比較［±s/M（P25，P75）］

注：與B組HbA1c同水平者比較，*P<0.05，**P<0.01。

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HbA1c水平能夠反映最近2～3個月的平均血糖水平，反映患者體內糖代謝水平與病情控制程度［8］。本研究觀察了兩種強化治療方案對不同HbA1c水平2型糖尿病患者的治療效果及安全性，結果顯示，HbA1c<9%的患者在血糖達標時預混胰島素類似物較基礎+餐時4次胰島素用量少，HbA1c<9%的患者血糖水平相對低，胰島β細胞功能受損相對輕，預混3次胰島素用量相對較少，考慮與患者依從性相關。每日3次注射方案患者依從性相對較高，基礎+餐時4次注射方案在睡前仍需注射1次，可能影響患者睡眠，使患者血糖偏高，胰島素用量增加；HbA1c≥9%的患者基礎+餐時4次較預混胰島素3次的達標時間短，考慮與基礎+餐時4次較預混胰島素3次方案更接近生理胰島素分泌模式，且能夠更精細調節胰島素用量有關。HbA1c水平較高的患者胰島β細胞功能衰退更嚴重，而基礎+餐時4次方案能更精細調節胰島素用量，所以達標時間更短。

本研究結果顯示，兩種強化治療方案均能顯著降低血糖，但HbA1c水平較高的患者血糖達標時所需胰島素用量更多。蔡曉凌等［9］對2型糖尿病患者胰島素強化治療中與胰島素用量相關的因素進行分析，結果顯示，胰島素用量與病程、HbA1c、出院時FBG及LDL-C呈正相關，與BMI、空腹及餐后C肽、HDL-C、既往最大體質量呈負相關。有學者對2型糖尿病患者按照不同病程進行分層分析，結果顯示不同病程的患者經短期強化治療后均有部分獲得緩解，但隨著病程延長緩解率下降［10］；SHICHIRI等［11］對平均病程8.5年的2型糖尿病患者進行研究，觀察病程較長患者胰島素強化治療的效果，結果顯示采用胰島素強化治療者血糖控制優于常規治療者。上述研究提示胰島素強化治療可以貫穿于2型糖尿病病程的各個階段。

綜上所述，基礎+餐時4次胰島素皮下注射及預混胰島素類似物3次皮下注射兩種方案治療2型糖尿病均能顯著降低血糖，安全性較高。對于HbA1c較低的2型糖尿病患者，兩種強化方案各有優點，基礎+餐時4次血糖達標時間短，預混3次胰島素用量更少；HbA1c較高的患者，基礎+餐時4次方案血糖達標時間短。臨床應用時，針對HbA1c較高的患者優先選擇基礎+餐時4次方案，對于HbA1c較低、依從性較高的患者可選擇基礎+餐時4次方案，而依從性差的患者可選擇預混胰島素類似物3次方案，以實現個體化治療。