孕激素治療子宮內膜癌安全性分析

谷文飛

（濱州醫學院附屬醫院婦產科，山東 濱州 256603）

子宮內膜癌是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，占女性生殖系統惡性腫瘤20～30%，其中約75%見于50歲以上婦女。然而，近年有研究結果顯示，子宮內膜癌發病率在逐年上升，而發病年齡逐年降低。I型子宮內膜癌，病理類型常見為腺癌，其發病與患者長期暴露于無孕激素拮抗的雌激素環境密切相關，過度的雌激素刺激使子宮內膜增生，由于無孕激素轉換子宮內膜至為分泌期，從而出現子宮內膜增生癥，包括單純性、復雜性，伴或者不伴有不典型增生，后發生癌變。子官內膜不典型增生屬于癌前病變，與子宮內膜高分化腺癌鑒別困難，臨床中常見子宮內膜活檢病理提示為子宮內膜不典型增生，但子宮切除術后診斷為子宮內膜癌，本文中將I型子宮內膜癌及子宮內膜不典型增生一并列入研究范圍。

I型子宮內膜癌占子宮內膜癌發病的大多數，且患者多數較年輕，因激素水平失調，多合并有肥胖、高血糖、高血壓、無排卵性月經、多囊卵巢綜合征、不孕不育等癥狀，該類患者中約70%發病時尚未生育，因此除延長生命，減少復發外，保留生育功能成為近年來臨床探究的重點方向。Kismet早在1959年就提出可用孕激素逆轉子宮內膜癌病灶，治療早期子宮內膜癌及子官內膜不典型增生，國內外大量小樣本研究表明，孕激素治療I型子宮內膜癌及子宮內膜不典型增生為有效的，年輕的患者為求保留生育能力越來越多選擇孕酮保宮治療，有研究表明2004年～2014年接受激素治療的人數比例由2.4%增加到5.9%，與此同時，孕激素保宮療法的安全性重新引起了人們的關注。本文對濱州地區三甲醫院2010年～2015年45歲以下9例Ia期子官內膜樣腺癌及21例子宮內膜不典型增生的患者，具有強烈保留生育功能或者強烈要求保留子宮的愿望，用大劑量孕激素治療，根據其腫瘤學療效及生育結果分析孕激素治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年～2015年濱州地區三級甲等醫院收納的，以月經異常、陰道不規則流血或不孕為主要癥狀的患者30名，納入標準：45歲以下；患者均有病理結果確診為子宮內膜復雜性不典型增生或Ia期子官內膜樣腺癌；免疫組化提示孕激素受體陽性，P53 表達陰性或低反應；經B超、CT、MRI或腹腔鏡、宮腔鏡檢查無肌層浸潤或遠處侵襲;CA125＜35 U/mL；無大劑量孕激素應用禁忌。以上患者均有保留生育功能的要求，并已充分理解該治療風險性，隨訪可靠。其中Ia期子官內膜樣腺癌9例及子宮內膜不典型增生21例，其中位年齡37.5歲(29～43歲)，9例子宮內膜癌患者病理類型均提示高分化樣腺癌。

1.2 治療方案

患者其中20例患者口服醋酸甲地孕酮160～320 mg或醋酸甲羥孕酮250～500 mg，另有2例子宮內膜樣腺癌患者應用宮腔鏡電切聯合曼月樂治療，后口服醋酸甲地孕酮160～320 mg治療，連續治療6～9個月，每3個月對治療療效評估。評估標準：完全反應((complete response, CR ):1：病理可見復雜性腺體、異型細胞消失，腫瘤病變消退；2：部分反應(partial response, PR) )部分腫瘤病變消退，無異型細胞，但仍可見灶樣腺結構異常；3：無反應(stable disease, SD):組織病理學無改變；4：疾病進展(progressive disease, PD ):不典型增生出現癌灶，子宮內膜癌出現腫瘤分化程度降低，出現肌層浸潤或宮外轉移灶；5：復發:病情緩解后再次出現子宮內膜不典型增生或子宮內膜癌病變。隨訪內容包括：1：子宮內膜的逆轉情況；2：是否妊娠及妊娠結局；3：治療副反應，包括體重增加，肝腎功能損害及血栓等。

2 統計學分析及結果

1：孕激素治療I型子宮內膜癌及子宮內膜不典型增生的完全緩解23人，中位時間為6個月(1～18個月)，在完全緩解病例中，有1例患者自然妊娠，有5例患者經輔助生殖技術后成功分娩6名成熟新生兒；2：本研究30例隨訪中，無反應4例，病情進展3例，完全緩解病例中仍有6例復發，其中1例見于妊娠分娩后。3、本研究中體重增長為2～10 kg，中位體重為3.8 kg，停藥后部分患者體重逐漸恢復；另外多次刮宮宮腔黏連病例1例；嚴重肝功能損害1例，保肝治療后好轉；剖宮產術后下肢肌間靜脈1例。

3 討 論

年輕的I型子宮內膜癌及子宮內膜不典型增生的患者，因激素水平失調，多合并有肥胖、高血糖、高血壓、無排卵性月經、多囊卵巢綜合征、不孕不育等癥狀，該類患者中約70%發病時尚未生育，因此除延長生命，減少復發外，保留生育功能成為近年來臨床探究的重點方向。因疾病免疫組化通常提示雌、孕激素受體為陽性，這為孕激素對抗雌激素引起的子宮內膜增生，逆轉子宮內膜癌變或不典型增生提供了可能。Gunderson等認為孕激素治療I型子宮內膜癌及子宮內膜不典型增生的有效率約在77.7%，中位時間為6個月(1～18個月)，與本研究結果基本相符，在完全緩解病例中，有1例患者自然妊娠，有5例患者經輔助生殖技術后成功分娩6名成熟新生兒，研究表明孕激素治療I型子宮內膜癌及子宮內膜不典型增生可為年輕患者提供妊娠及分娩的寶貴機會。Park等認為，完全緩解后應用輔助生殖技術并不會增加子宮內膜癌的復發，對其遠期生存率也無明顯影響，因此，對于有妊娠要求的患者，如完全緩解3月內仍未自然懷孕，建議選擇相應輔助生殖技術促進妊娠。

雖孕激素對年輕的I型子宮內膜癌及子宮內膜不典型增生患者保留生育功能方面效果顯著，但由于孕激素治療受病理基礎類型、局部血供、激素受體及藥物敏感性影響，目前用藥尚未達成統一標準，用藥安全性仍存在疑慮。近期有研究表明，孕酮保宮療法可用于保留生育功能的年輕子宮內膜癌患者，但這種治療方法將會延誤子宮切除的最佳時機，從而影響患者生活質量及生存率。他們認為，孕酮療法的增加與患者生存率的降低相關，尤其在Ib期腫瘤患者中。本研究30例隨訪中，無反應4例，病情進展3例，完全緩解病例中仍有6例復發，其中1例見于妊娠分娩后，其中病情進展1例。由此可見，孕激素治療有效率高，對應復發率也高，對于無反應患者，其孕激素治療療程長，即便嚴格隨訪，仍不能除外疾病進展可能。另外，孕激素治療前子宮內膜癌的分期基于臨床病理分期，須知MRI、CT檢查對肌層浸潤評估的準確性僅在88.0 % 左右，且治療后評估依靠宮腔鏡電切術或診斷性刮宮術，均可能因不能搔刮整個宮腔造成遺漏部分內膜病灶，導致漏診誤診，為孕激素治療的安全性埋下隱患。因此孕激素治療的患者應嚴格隨診，對于疾病持續無變化（無反應型）或進展應及時手術治療，盡量避免延誤最佳手術時機。另有研究表明，對于有強烈生育要求的患者，可在分娩后行子宮切除術來達到根治腫瘤的目的。

在隨訪過程中，對于孕激素治療的副作用最多見于體重增加，2例患者體重增加大于10 kg，患者自行停止服藥，排除在納入標準之外，本研究中體重增長為2～10 kg，中位體重為3.8 kg，停藥后部分患者體重逐漸恢復；另外多次刮宮宮腔黏連病例1例；嚴重肝功能損害1例，保肝治療后好轉；剖宮產術后下肢肌間靜脈1例。由此可見，大劑量孕激素治療不良反應如肥胖、毛發增多、水鈉潴留、肝腎功能損害、血栓等并不罕見，其限制了患者的依從性，為治療帶來一定的風險。近年來左炔諾孕酮宮內緩釋系統(曼月樂)因其直接作用于子宮內膜，具有較低的血漿濃度及較高的子宮內膜孕激素濃度，被越來越多的應用于治療子宮內膜復雜性增生，報道其有效內膜轉化率可達70%～90%，其不良反應遠遠低于口服孕激素治療。宮腔內置入曼月樂效果在臨床工作中得到肯定，為孕激素治療開辟了新的道路，但其仍需更多前瞻性大樣本的臨床研究進行指導。另外，多次宮腔鏡檢查及刮宮造成醫源性子宮內膜損傷，宮腔黏連對于妊娠影響也不容忽視。

綜上所述，Ia期子宮內膜癌及子宮內膜不典型增生應用孕激素治療應充分權衡利弊，孕激素治療為有生育要求的患者提供生育機會，但因孕激素治療周期長，治療前后評估準確性存在一定誤差，可能造成患者手術時機延誤，孕激素治療不良反應多，對患者依從性、生活質量甚至生存率產生影響，所以，建議應用孕激素治療的患者應在一定的時間內進行治療，如沒有明顯進展，盡早手術治療；另外，對于有強烈生育要求的患者，可在分娩后行子宮切除術來達到根治腫瘤的目的。曼月樂的應用為孕激素治療開辟了新的道路，但仍需大樣本的臨床研究進行指導。