循證醫學中的生物信息學應用及教學初步探討

胡廣 袁海寧 張學禮

摘? ?要：循證醫學和生物信息學是兩個新興的獨立學科。隨著大數據技術和精準醫學的發展， 循證醫學與生物信息學的交叉融合將會產生“新醫科”或者“新理工科”。同時，生物信息學在循證醫學中的應用使得其研究范式也有了很大轉變。本文對生物信息學在循證醫學研究中應用現狀進行了總結，并做出了展望。根據調研結果，我們對循證醫學中的生物信息學教學進行了初步探討。

關鍵詞：Meta 分析? 組學? 數據庫? 專業教育

中圖分類號：R-05? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：1674-098X（2019）09（c）-0224-03

1? 循證醫學與生物信息學

循證醫學是20世紀90年代發展起來的新興醫學學科，自從誕生以來，從傳統醫學逐步拓展到當代醫學的各個領域，是經驗醫學向以客觀證據為決策依據的當代醫學轉變的關鍵方式[1]。國際循證醫學組織1992年首次對其做出了明確的定義：“循證醫學是系統檢索、評價和使用當前可得到的研究發現，將其作為臨床決策依據的過程”[2]。此定義突出了醫學證據的系統評價的重要性，也說明了醫生應該全面的，運用現有的科學研究手段認真的搜集證據來指導診療患者。目前循證醫學已經廣泛得到了科學界的認可，其中薈萃（Meta）分析和系統性評論已成為循證醫學中的重要分析手段[3]。

另一方面，生物信息學基于生物醫學大數據，以研究生物信息的采集、存儲、處理、解讀為目的，綜合應用計算機和數理統計等方法和技術，全面地解讀生命的奧秘[4]。醫學的發展，芯片、高通量測序、質譜等各種診療手段的出現，由此而產生的醫學尤其是生物醫學相關大數據爆炸性的增長[5]。海量的生物醫學數據蘊含著巨大的寶藏，如何挖掘其中的價值，尋找新的研究證據，成為醫務研究工作者不可避免的問題。應用生物信息中多組學相關的技術對已發表的數據庫中的實驗和臨床數據進行深度挖掘，全方位的解讀生物醫學數據，同時結合樣本的臨床數據，可以為臨床診療提供深度、可靠決策依據。所以，生物信息學已經逐步發展為現代醫學的關鍵技術方法[6]。

循證醫學的研究范式正在發生深刻的變革，生物信息學將為挖掘多層次臨床與研究數據提供有力的技術手段，從而成為循證醫學共同決策實踐中的一個關鍵要素（如圖1）。目前，生物信息學在循證醫學中的應用才剛剛起步，急需培養一定的專業人才。針對循證醫學的學科性質，如何更加合理進行專業的生物信息學人才的教學和培養值得探討和研究[7]。

2? 生物信息學在循證醫學中的應用現狀

生物信息學在循證醫學中的應用現狀主要分為兩類研究：基于生物信息學的Meta分析和循證醫學相關數據庫的構建。

2.1 基于生物信息學的Meta分析

Meta分析是一種對不同研究結果進行收集、合并及統計分析的方法，其主要目的是將以往的研究結果整合為更為客觀的綜合反映出來。由于多組學研究的蓬勃發展，傳統的循證醫學研究對象數據有了多樣性的發展。生物信息學技術在Meta分析中的應用一般表現在對于測序數據的整合分析。其基本思路通常從相關數據庫如GEO/TCGA等下載基因表達數據，用常規生物信息學方法進行疾病特異基因差異表達，找出候選基因列表，隨后進行Meta分析，并結合傳統生物信息學分析方法得出最后結論。結合Meta分析，我們整合了多種組學數據，包括基因表達譜、MicroRNA芯片以及Chip-Seq的數據，尋找到與神經膠質瘤發生相關的通路[8]。使用機器學習的方法，用邏輯回歸處理微陣列芯片數據得到2×2表，結合傳統的診斷Meta分析，預測CHGA為有效的大腸癌診斷標志物[9]。

2.2 循證醫學相關數據庫的構建

數據庫是生物信息學研究的重要組成部分，而隨著高通量測序技術及臨床電子病歷的發展和完善，越來越多的基于生物信息學思想和技術的專業循證醫學數據庫被建立了起來[10]。構建循證醫學相關數據庫，并對數據庫進行整合建模分析，可以從數據中獲得隱含的先驗知識，將為循證醫學的研究提供更多的證據支持。這里推薦一些在國際期刊發表的相關實用數據庫：癌癥基因表達Meta分析數據庫CancerMA（http：//www.cancerma.org.uk），基因組學實驗相關Meta分析數據庫AnnotCompute （http：//www.cbil.upenn.edu/annotCompute/），表達序列數據相關Meta分析數據庫CancerEST（http：//www.cancerest.org.uk），微陣列數據相關Meta分析數據庫M2 DB（http：//metadb. bmes.nthu.edu.tw/m2db/）。我們也建立了大腸癌生物標志物數據庫CBD（http：//sysbio.suda.edu.cn/CBD/index.html），其中收錄了所有大腸癌生物標志物的生物醫學信息，用戶可以直接下載相關數據進行診斷/治療/預后Meta分析。

3? 大數據時代下生物信息技術在循證醫學領域的發展前景

循證醫學伴隨著現代醫學的發展而深化，在大數據的時代背景下，應用生物信息學挖掘海量的生物醫學數據，多學科結合的方式搜集疾病診療的依據，能夠極大提高和豐富循證醫學效能，加快推動循證醫學進入個體化醫療時代。根據Hood博士的“P4醫學”理論，隨著個人身體特征大數據的積累，我們完全可以利用相關生物信息學的方法來對傳統循證醫學進行更深入的輔助研究，從而得到更準確/更實際的結論。

疾病預防。在疾病預防的循證醫學研究中，生物信息學具體可應用在：通過構建疾病相關風險因素數據庫及模型，利用大數據來預測未病，幫人們規避負面的生活習慣及環境。

疾病診斷。在疾病診斷的循證醫學研究中，可以通過生物信息學方法分析測序數據，得到2×2表，進行診斷Meta分析。

疾病治療。在疾病治療的循證醫學研究中，可以通過生物信息學方法尋找潛在疾病治療相關生物標志物，對這些潛在生物標志物進行疾病治療相關的循證醫學研究。

疾病預后。整合以上三個方面的方法，構建預后相關數據庫及模型，對疾病進行有效預后;通過測序數據尋找預后相關生物標志物，進行預后Meta分析等。

4? 教學初步探討

循證醫學領域的生物信息學教學最重要的就是要理解循證醫學的研究目的，并結合其與生物信息學的交叉特性， 培養“循證醫學偏倚性”的生物信息學人才。本文下面將從三個方面對循證醫學領域的生物信息學教學提出初步探討。

4.1 針對循證醫學的生物信息學教育的師資培養

人才培養，師資先行。在充分理解交叉學科的特性和定位的基礎上，需要建立一支具有循證醫學或者醫學統計學專業背景的教師， 同時還需要參與教學與人才培養的任課老師具有從事生物信息學相關課題研究經驗。在教學實踐中，要求教師在教授過程中充分利用循證的思想，將生物信息專業知識與循證醫學證據有效的結合起來進行教學決策。此外，教師應該同時緊跟生物信息學和循證醫學發展方向，了解兩個領域的前沿動態，并引導學生參與相關的課題研究。

4.2 根據循證醫學指南進行生物信息學教材編寫

在循證醫學教育實踐中，已經建立了十分明確的證據分級標準和實施步驟，同時大量指導文獻，包括指南、手冊以及成熟的系統評價，也已被撰寫并收錄在教育學數據庫中， 比如Campell 協作網、教學資源信息中心（ERIC）等。從生物信息學的角度，如何將生物信息學的前沿技術與循證醫學指南結合起來給醫學工作者提供更加與時俱進的研究決策參考。但是目前生物信息學本身的教材建設都存在著很多不足，所以根據循證醫學指南進行生物信息學教材編寫是循證醫學的生物信息學教育中課程體系的建設的基礎，任重而道遠。

4.3 教學實踐中，以前沿生物信息技術為基礎，以臨床應用為導向

在教學實踐中，強調生物醫學的培養模式偏向于應用于生物信息學工具解決臨床醫學研究中的實際問題。以循證醫學中的傳統技術手段為基礎，比如講授Meta分析軟件的應用， 包括Stata、RevMan、R語言等。以前沿生物信息技術為另一個技術基礎， 包括各種組學數據分析方法，生物信息學數據庫的構建技術，以及臨床醫學數據的數據統計、數據建模、機器學習等人工智能前沿技術。

生物信息技術的教學目標是滿足醫生的臨床需要，以便其做出決策。所以在教學過程中還需要培養學生如何在臨床實踐中學會應用由生物信息學產生的數據信息。比如應用生物信息學技術將精準醫療所產生的非結構，半結構化的基因或蛋白數據轉化為臨床使用的結構數據，形成臨床醫生看的懂的有用信息，從而實現對疾病的精準診斷、治療和預后。另外，也要培養臨床醫務工作者在進行醫療決策過程中，如何系統應用醫學搜索工具，相關的專業數據庫，以方便循證醫學的日常工作的順利進行。

參考文獻

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