類風濕關節炎中IL-1R2和IL-37的主要功能作用和其最新研究進展

古虹，范紫微，鄒天琪，王映映，孫麗娟，張成義，陳曦

（北華大學藥學院 藥理室，吉林 吉林 1 3 2 0 1 3）

0 引言

類風濕性關節炎是一種慢性自身免疫性炎性疾病，它的特征在于關節炎癥、全身性炎癥和自身免疫疾病。另外，疾病的結果是軟骨和骨質破壞對影響心血管系統的影響。西部地區約有0.5%-1.0%的人口世界受到RA的影響，并且存在性別差異，女性更容易受到RA影響，但易感性取決于環境因素和遺傳。到目前為止，吸煙是已確定的最重要的環境因素。因此，炎癥是對有害的刺激性毒素和代謝應激的先天免疫反應,無論如何，炎癥的最終功能是恢復最佳的靜態狀態。

1 IL-1R2的主要功能作用

IL-1R2的抗炎作用在體內研究中得到證實，包括慢性皮膚炎癥、關節炎和心臟移植或自身免疫性心肌炎，通過阻斷IL-1和抑制Th17細胞的去極化。近來，已經產生了IL-1R2缺陷小鼠，并且在膠原誘導的關節炎模型中證實了IL-1R2的體內作用。在小鼠中，IL-1R2在中性粒細胞中高度表達，但沒有在該細胞類型中觀察到IL-1R2缺陷。相反，發現即使在單核細胞和巨噬細胞中低表達，在IL-1R2缺陷型巨噬細胞中IL-1應答的炎癥介質的表達也大大增強。最近的一項研究證實了IL-1R2的主要作用，在關節炎中，在K/BxN血清轉移誘導的關節炎模型中，其中免疫復合物誘導IL-1β從嗜中性粒細胞中釋放。在該關節炎模型中，IL-1R2缺乏與關節受到更嚴重的臨床評分和局部炎癥以及促炎細胞因子IL-6和IL-1β以及趨化因子CXCL1和CXCL2的mRNA水平相關。在野生型小鼠的關節中，浸潤的嗜中性粒細胞是IL-1R2表達的主要來源。然而，在體外研究表明，IL-1R2缺乏不影響中性粒細胞的功能，如吞噬作用或細胞因子對IL-1β或其他細胞類型的反應，表明IL-1R2的缺乏不是細胞自主的。相反，IL-1R2對嗜中性粒細胞的缺乏增加了IL-1誘導的成纖維細胞反應，表明IL-1R2以反式作用，因為IL-1β處理后可溶性物質脫落。通過這種機制，炎癥刺激后組織中募集的嗜中性粒細胞表達的IL-1R2可能有助于抑制和消除急性炎癥。IL-1R2缺乏或過度表達與控制IL-1β急性給藥的全身反應無關，因此表明IL-1R2主要參與調節局部炎癥，并且這種陰性IL-1調節劑具有不同的作用。

2 IL-37的主要功能作用

2.1 抑制細胞因子、轉錄因子和信號激酶

在人單核細胞、巨噬細胞系中，IL-37的表達調節各種信號傳導磷酸激酶的活化狀態，并且通常將平衡傾向于抗炎途徑。介導轉導促炎信號的介質，其激活由IL-37顯著降低包括FAK、p38等。相反，在IL-37-tg細胞中觀察到抗炎介質的誘導，包括磷酸酶PTEN，其抑制PK3激酶等途徑。 PTEN的激活可能與抗炎作用非常相關。

2.2 對細胞能量代謝的作用

將IL-37轉染到人巨噬細胞中導致mTOR減少和AMPK活化增加；在IL-37-tg小鼠的原代骨髓巨噬細胞中觀察到相同的激活狀態。這些IL-37對細胞代謝的影響需要誘餌IL-1R8的存在，這一發現與IL-1R8介導的抑制在Th17極化T細胞中觀察到mTOR的表達。除IL-37-tg小鼠的這些發現外，外源性給予野生型小鼠脂肪細胞重組IL-37也增加了AMPK的活化。IL-37的這種特性，即抑制mTOR和激活AMPK，也代表了Warburg效應的逆轉。在最近的一項研究中，對經受炎癥引起的疲勞的小鼠施用重組IL-37通過激活AMPK誘導代謝重編程來增加運動耐受性。在這些研究中證實，除了顯著的抗炎作用外，IL-37還會對代謝產生復雜的影響。

3 RA病因的研究

RA發病有三個階段：前關節炎階段、過渡階段、臨床階段。在前關節炎階段，遺傳因素與環境因素和表觀遺傳修飾是引起發病的主要機制，而環境因素導致類風濕關節炎和自身免疫又包括抽煙、傳染因子、胃腸道微生物組。

隨后，上述因素在前關節炎階段變得飽和而失去耐受在體內發展時，前關節炎階段將進入RA的臨床階段，可以觸發過渡階段通過輕微的創傷、感染、激素和心理因素。

在臨床階段時期，首先是從激活適應性和先天免疫系統開始，隨后還有細胞適應性免疫、體液適應性免疫和先天免疫系統，然后細胞因子與趨化因子和破骨細胞產生，細胞因子與趨化因子產生的不平衡會導致許多疾病，包括RA，在滑膜和RA患者血清TGF-α是主要的細胞因子，是一種有效的誘導促炎介質和抗炎介質之間的平衡的促炎細胞因子，從而干擾正常生理因素。

4 類風濕關節炎的藥物治療

在治療類風濕性關節炎患者時，目標應該是：減輕疼痛和炎癥、提高生活質量、保持關節功能、預防疾病進展和關節功能喪失。許多患者尋求替代方案的治療方法如服用膳食補充劑，例如維生素、礦物質、魚油等。從90年代初以來，RA的傳統療法，如糖皮質激素治療，非甾體類抗炎藥和改善疾病的抗風濕藥，伴隨著新的生物藥物，包括抗體炎性細胞因子或其受體，或通過靶向B淋巴細胞或共刺激分子。這些新型藥物改善了相當多的RA患者的日常生活，但仍然存在對治療沒有反應的患者，且治療無效可能歸因于該疾病的異質性。

目前考慮到抑制完整免疫系統或其部分的藥物導致對感染的易感性增加，應探索對確定的靶標更具特異性的藥物以限制不良反應。有關研究表明用于治療類風濕性關節炎的常規藥物包括非甾體抗炎藥、皮質類固醇和改善疾病的抗風濕藥。非甾體抗炎藥和皮質類固醇主要用于癥狀緩解，而抗風濕藥不僅改善癥狀，但也限制疾病的進展過程。目前常規的抗風濕藥有甲氨喋呤、環孢菌素A等。然而，在類似潑尼松龍的皮質類固醇中，會增加死亡率，并且沒有一個被證明可以逆轉這種病的進展。抗風濕藥的最佳用途是在前六個月在疾病期間疾病對治療的反應非常高，MTX是RA治療的首選藥物，它還可以減少生物制劑的副作用。聯合治療和魚油作為輔助治療正處于高潮，由于安全性考慮，其他藥物如硫唑嘌呤，環磷酰胺，環孢菌素和D-青霉胺的使用受到限制。針對性的藥物還有抗IL-1藥物、抗IL-6藥物等。目前用于臨床試驗用于治療類風濕性關節炎的新藥有白藜蘆醇、瑞巴派特。

5 問題與展望

通過近年來的研究，人們對炎癥的易感因素及發病病因的了解都有了更高的認識，也對RA的治療也更加合理，疾病的致殘率明顯降低，這都令人感到高興。如果沒有得到充分治療，RA患者會出現關節畸形和進行性功能障礙。大量證據表明持續性全身性炎癥和免疫功能紊亂在共病的發展中起主要作用，例如心血管疾病、骨質疏松癥、間質性肺病和惡性腫瘤。而且RA患者的生活質量和預期壽命明顯降低。

隨著治療目標策略的實施，RA患者的治療顯著改善。與常規護理和歷史對照相比，達到緩解和低疾病活動的可能性顯著提高，其結果是這些患者的一些功能降低。這種性質的戰略方法不僅減輕了RA的臨床癥狀，而且還顯示出與RA相關的共病的顯著益處。患有疾病緩解的患者骨質疏松癥的發生率明顯較低，心血管疾病也有類似的趨勢，緩解期患者心血管風險顯著降低。與此同時，生物療法已經徹底改變了RA的治療方式，因為它們通常比傳統的合成疾病修復抗風濕藥更有效，甚至目前可用的生物療法僅在約三分之二的患者中表現出臨床療效。因此，RA治療的不滿意程度仍然很高，緩解率不足，應該探索新的治療方法，針對相關炎癥因子比如IL-1R2和IL-37，根據炎癥因子的特征再研究新型抗炎藥物進行治療，尤其是那些患有難治性疾病的患者。在幾千年前傳統中醫學就對RA有過描述，對于其治療歷史也是源遠流長，但就其自身的顯著特點，其治療策略難以推廣，雖然形成一些成品藥物，但必須在中醫理論的指導下才能使用，這就限制了藥物的使用范圍。祖國醫學藥蘊含了巨大的能量，如何深入發掘同樣發人深思。