腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統在妊娠期高血壓中的應用

徐暢

（大連醫科大學 第二臨床學院，遼寧 大連 116044）

1 RAAS在妊娠中的作用

在妊娠早期，由于雌激素和孕激素的升高，RAAS活性也逐漸增加。在妊娠結束時，與初始值相比，RAAS的活性增加3至7倍。為應對妊娠期間血管阻力降低，以及循環血量增加，腎素和醛固酮合成增加妊娠期間循環的適應性[1-3]。

1.1 RAAS的作用機制

RAAS通過血管緊張素II對心血管系統的直接作用以及醛固酮對水-電解質穩態的長期調節，維持妊娠的正常血壓。腎素由腎小球旁器官分泌，它可將血管緊張素原轉化為血管緊張素I，血管緊張素I通過轉化酶（ACE）轉化為血管緊張素II。血管緊張素II是RAAS的主要效應物[4,5]。它刺激腎上腺皮質分泌醛固酮。血管緊張素II通過與受體結合發揮作用，心血管系統中存在的AT1受體（AT1-R），腎臟，腎上腺和位于子宮和卵巢中的AT2受體（AT2-R）。AT1-R主要是通過血管收縮和腎鈉重吸收增加，導致血壓和血容量增加。AT1-R活化還導致腎上腺皮質中醛固酮合成增加。另一方面，AT2-R刺激可減少腎鈉再吸收并使血管擴張，從而降低血管阻力[1,4,5]。

1.2 正常妊娠中RAAS的作用

在正常妊娠期間，鹽皮質激素可維持循環血容量，其分泌量增加40%至50%。血管緊張素II可引起短時的血壓升高，醛固酮的鈉水調節是一種長期的調節機制。在妊娠過程中，醛固酮分泌增加，維持血管床中的血液循環量增加，包括胎盤在內的適當器官灌注的基本。妊娠期腎外醛固酮效應是通過胎盤生長因子（PLGF）刺激支持正常胎盤發育和滋養層細胞增殖的重要因素[6]。在妊娠過程中，醛固酮/腎素比率增加，這表明除RAAS的作用，其他因素也可導致醛固酮合成升高的影響。其中，血管內皮生長因子（VEGF）可直接和間接地刺激腎上腺皮質的透明帶細胞中醛固酮的產生[3]。

2 妊娠期高血壓的病因機制

懷孕期間的動脈高血壓包括一組疾病：（a）慢性（pre-existing）高血壓，在懷孕20周之前早產或診斷，并在分娩后持續存在；（b）妊娠20周后檢測到的妊娠誘發（妊娠）高血壓，并在分娩后12周內自發緩解。如果妊娠期高血壓伴有高尿酸血癥和水腫，則診斷為先兆子癇。子癇標志著嚴重的臨床過程。如果先前存在的動脈高血壓伴有妊娠高血壓合并蛋白尿，則存在疊加先兆子癇的慢性動脈高壓[7]。

盡管進行深入研究，先兆子癇的發病機制尚未完全闡明。關于妊娠期高血壓病因學的主要假設之一是母體-胎兒循環障礙，這是由于螺旋轉化為子宮-胎盤動脈失敗所致。在妊娠期間，發育中的細胞滋養層細胞穿透子宮壁并引起螺旋動脈的重塑，形成正常胎盤。在滋養細胞受到入侵時，螺旋動脈變窄極大地限制胎盤發育的血流[7]，從而引發妊娠期高血壓的病理生理改變，其中包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的顯著改變[7]。

3 妊娠期高血壓中RAAS的作用

在妊娠高血壓患者中，RAAS組分活性降低和對血管緊張素II的敏感性增加[1]。先兆子癇中低RAAS活性導致循環血液量減少，心輸出量減少，從而導致腎臟和胎盤血流減少[2]。升高的心房利鈉肽（ANP）是潛在的腎素抑制因子，屬于影響循環血液和血壓的內分泌因子[2]。它的作用是對鈉和水的吸收減少，排泄增加。RAAS抑制的另一個原因是對血管緊張素II的敏感性增加。先兆子癇的研究中，組織中AT1-R表達增加，AT2-R表型改變將導致血管緊張素II更強的血管收縮。如上所述，該受體的生理刺激導致血管舒張和血管阻力降低。先兆子癇與AT2-R的結構變化有關，其激活會觸發血管收縮，內皮損傷導致的一氧化氮合成減少，與其他受體（包括AT1-R，2型緩激肽受體）的異二聚化或其變化的結果。

3.1 自身抗體的作用

近年來，許多研究表明在患有生殖高血壓的女性中存在激動性AT1-R自身抗體（AT1R-Ab），可激活許多組織中的AT1-R并產生生物效應[18-20]。結果顯示，與非妊娠小鼠相比，從先兆子癇患者分離妊娠小鼠的AT1R-Ab導致高血壓，蛋白尿和低醛固酮血癥。AT1R-Ab在妊娠期高血壓和先兆子癇的發病機制中的作用復雜。首先，血管壁中的AT1-R刺激導致血管收縮和血管阻力增加。其次，ATR1-Ab和AT1-R之間的相互作用增加NADPH氧化酶合成，細胞內鈣，組織因子（TF）和纖溶酶原激活物抑制劑1型（PAI-1），從而刺激有毒活性氧的產生，并擾亂滋養層發育和增加血栓栓塞風險[1,2]。

3.2 RAAS系統的各級因子

在對懷孕動物的研究中，證實AT1R-Ab導致可溶性Fms樣酪氨酸激酶-1（sFlt-1）的產生增加，這是一種導致血管損傷的抗血管生成因子，以及腎上腺醛固酮的減少合成。在生理性妊娠中，與非妊娠狀態相比，sFlt-1合成增加。然而，先兆子癇的特征是sFlt-1水平明顯高于正常血壓妊娠。sFlt-1表達也受缺氧誘導型轉錄因子（HIF）的影響，該因子由低氧血癥條件下的滋養層分泌[7]。

sFlt-1參與抑制促胰島素原PLGF和VEGF（血管內皮生長因子），從而抑制黃體發育。它通過結合VEGF，阻斷特定膜受體；它還與VEGFR-1和R-2受體形成異二聚體。sFlt-1阻斷了82%的VEGF介導的內皮細胞增殖和遷移[26]，sFlt-1也是PLGF的拮抗劑。PLGF是由于局部缺血，各種炎癥性疾病，神經質和胎盤發育而在血管生成中起關鍵作用的因子。這種生長因子通過刺激新成形的成熟和穩定來參與VEGF的大部分血管生成和增殖作用。

此外，已證實輸注VEGF（一種拮抗sFlt-1的因子）導致妊娠期高血壓患者，與生理性妊娠不同，RAAS組分活性降低，對血管緊張素II效應的敏感性增加[1]。在先兆子癇中-與生理妊娠相比-甚至報告了血漿腎素活性降低3倍。先兆子癇中低RAAS活性導致循環血液量減少，心輸出量減少，從而導致腎臟和胎盤血流減少[2]。潛在的腎素抑制因子是升高的心房利鈉肽（ANP）濃度，屬于影響循環血液和血壓的內分泌因子[2]。它的作用是管狀鈉和水的吸收減少，結果，它們的排泄增加。ANP是腎素和醛固酮的強抑制劑，通過刺激前列腺素合成一次合成和釋放。

總之，RAAS系統各級因子在妊娠高血壓的發病機理中起重要作用。在患有先兆子癇的患者中，該系統的蛋白質表達降低，以及對血管緊張素II的敏感性增加。這些機制導致循環血液量減少和血管阻力增加，這導致不適當的灌注并因此導致胎盤的異常發育。這些改變是宮內胎兒生長受損的基礎，并導致宮內缺血。