復方黃黛片治療急性早幼粒細胞白血病的療效與安全性的系統評價

董菊，張晨妍，許婧嫻，王均琴，阮秦莉，吳娟，婁雅楠

(1.南京中醫藥大學 醫學與生命科學院，江蘇 南京 210046； 2.南京中醫藥大學 藥學院，江蘇 南京 210046)

復方黃黛片(RIF)是中藥雄黃最具代表性的復方之一，藥劑組成主要包括雄黃、青黛、丹參、太子參4味藥。其中雄黃是君藥，含四硫化四砷，可誘導HL- 60、NB4、K562等白血病細胞凋亡；青黛配伍雄黃可增強其誘導凋亡作用；丹參及太子參則能增強砷劑對急性早幼粒細胞白血病(APL)細胞的抑制作用，同時益氣生血有利于機體恢復[1]。目前，已有較多臨床研究[2]結果表明，RIF單獨或聯合西藥治療APL，可以提高APL的完全緩解率、降低復發率等，并可能會減少APL治療常用藥物(維甲酸和三氧化二砷)的毒副反應。但是這些臨床研究的質量以及RIF治療APL的循證醫學證據如何，目前尚沒有系統的分析和評價。為此，本研究擬采用循證醫學方法全面收集相關研究資料進行meta分析，以全面客觀地評價RIF在治療APL中的臨床療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

根據國際循證醫學中心/Cochrane協作網工作手冊標準進行檢索，檢索的數據庫包括Pubmed、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻光盤數據庫(CBM)、中文期刊網全文數據庫(CNKI)、中國優秀博士碩士學位論文全文數據庫、中國醫用信息資源系統(維普)。并在臨床試驗論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱相關文獻。外文數據庫以realgar、Realgar- Indigo naturalis formula、acute promyelocytic leukaemia為檢索詞，中文數據庫以雄黃、復方黃黛片、急性早幼粒細胞白血病為檢索詞。

1.2 文獻標準及質量評價

納入標準：(1)設計類型為RIF聯合化療治療APL的隨機對照或半隨機對照研究；(2)觀察對象為APL患者，診斷符合張南之主編的《血液病診斷及療效標準》中APL的診斷要點；(3)干預措施研究組為RIF單獨或與西藥合用，對照組為單純西藥治療；(4) 結局指標至少包括下列1種：死亡率、復發率、長期(2年及以上)無病生存率、完全緩解率、不良反應。排除標準：(1)非隨機對照研究；(2)觀察對象的診斷不符合納入標準；(3)聯合應用其他中藥；(4)結局指標不符合納入標準。文獻由兩名評價員獨立選擇并評價質量，按事先設計的提取表提取資料。方法學質量采用改良Jadad評分標準[3]進行評價，評分≥4為高質量文獻。

1.3 統計學處理

采用由Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行meta分析。以α=0.10為檢驗水準進行異質性檢驗，當各研究間無統計學異質性時，采用固定效應模型；否則采用隨機效應模型進行合并分析。結果為分類變量，采用相對危險度(RR)和95%CI表示。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果與質量評價

共查到相關文獻142篇，發表時間為1999年至2017年；閱讀標題及摘要后排除了121篇，篩選出21篇，獲取全文作進一步評估，最終納入13個臨床研究[4- 16]，全部為已發表文獻，包括了848例患者。8篇文獻Jadad評分≥4，為高質量研究，其余為低質量研究。納入研究的特征見表1。

2.2 療效指標比較

2.2.1 死亡率 7篇文獻[4- 5,7- 9,11- 12]報道了死亡率，meta分析結果見圖1。因異質性檢驗P>0.1，采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，RIF組與對照組相比，效應統計量RR為0.42，95%CI為(0.25,0.71)，表明兩組死亡率比較，差異有統計學意義(Z=3.26，P<0.05)，提示RIF用于治療APL可能會降低死亡率。

2.2.2 復發率 4篇文獻[5,7,12,15]報道了復發率，meta分析結果見圖2。因異質性檢驗P<0.1，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，RIF組和對照組比較，效應統計量RR為0.25，95%CI為(0.07,0.85)，差異有統計學意義(Z=2.22，P<0.05)，表明RIF組的復發率明顯低于對照組，提示RIF用于治療APL可能會降低其復發率。

表1納入研究的一般特征

納入研究實驗組對照組病例數治療藥物病例數治療藥物結局指標質量評分謝淑君2017[4]14RIF+西藥16單純西藥完全緩解率、不良反應、死亡率7王健等2017[5]25RIF+西藥20單純西藥完全緩解率、無病生存率、復發率、死亡率3王會朋等2016[6]40RIF+西藥40單純西藥不良反應3董穎等2015[7]40RIF+西藥35單純西藥不良反應、無病生存率、復發率、死亡率4陳江明等2014[8]15RIF+西藥13單純西藥完全緩解率、不良反應、死亡率、無病生存率3韋惠琴等2013[9]8RIF+西藥14單純西藥完全緩解率、死亡率2王修平2013[10]10RIF+西藥10單純西藥不良反應6ZHU等2013[11]108RIF+西藥112單純西藥完全緩解率、無病生存率、死亡率、不良反應6.5宮經新等2012[12]45RIF+西藥38單純西藥無病生存率、復發率、死亡率5焦志真2012[13]13RIF12單純西藥不良反應6馮玉虎等2010[14]23白血康(同RIF)27單純西藥完全緩解率、不良反應3郭明等2008[15]23RIF27單純西藥無病生存率、復發率4復方黃黛片Ⅱ期臨床試驗協作組(錢林生等)2006[16]61RIF59單純西藥完全緩解率、不良反應6

圖1RIF組與對照組死亡率比較的meta分析

圖2復方黃黛片組與對照組復發率比較的meta分析

2.2.3 無病生存率 6篇文獻[5,7- 8,11- 12,15]報道了兩組長期(2年及以上)無病生存情況。meta分析結果見圖3，因異質性檢驗P<0.1，采用隨機效應模型進行合并。結果顯示，RIF組和對照組長期無病生存率比較，效應統計量RR為1.27，95%CI為(0.94,1.71)，差異無統計學意義(Z=1.58，P>0.05)。表明現有研究尚不能得出RIF組的無病生存率高于對照組。

圖3RIF組與對照組長期無病生存率比較的meta分析

2.2.4 完全緩解率 7個研究[4- 5,8- 9,11,14,16]報道了關于完全緩解率的數據，meta分析結果見圖4。因無明顯異質性(P>0.1)，采用固定效應模型進行合并。結果顯示RIF組和對照組之間完全緩解率比較的效應統計量RR為1.01，95%CI為(0.97，1.06)，差異無統計學意義(Z=0.66，P>0.05)，表明RIF組與對照組的完全緩解率差異無顯著性。

圖4RIF組與對照組完全緩解率比較的meta分析

2.2.5 不良反應 所有文獻均報道了不良反應，包括肝功能異常、胃腸道不適、心電圖異常等，而報道較多且有完整數據的主要是肝功能異常、胃腸道不適兩種。其中8篇[4,6,7- 8,10,13- 14,16]報道了肝功能異常，6篇[4,7- 8,13- 14,16]報道了胃腸道不適。對上述兩類研究數據進行meta分析，結果見表2。RIF組與對照組相比，肝功能異常發生率的差異無統計學意義，合并后RR值為0.50，95%CI為(0.23，1.09)；但是胃腸道不適發生率RIF組明顯高于對照組，合并后RR值為1.54，95%CI為(1.06,2.04)，表明RIF用于治療APL可能會引起胃腸道不適的不良反應增加。

表2RIF組與對照組不良反應比較的meta分析結果

類 型實驗組對照組Meta合并結果發生例數總例數發生例數總例數RR及95%CIP值肝功能損傷24231422260.50[0.23,1.09]0.08胃腸道不適48164301561.54[1.06,2.24]0.02

3 討 論

APL是一種造血系統的惡性疾病，屬于急性髓細胞白血病的特殊分型。相關報道顯示，APL在年輕人惡性腫瘤中發病率較高，若得不到有效治療，致死率極高[17]。維甲酸及三氧化二砷是目前臨床上APL治療的常用藥物，但是不少患者出現復發，并且有骨髓抑制、心臟毒性、肝功能損害等不良反應[18]。因此，探索更加強效且副作用小的藥物是APL治療研究一個重點。RIF是近年來提出的APL綜合治療方案中的一種中成藥物，毒副作用較小，且能減少其他化療藥物的用量，有望能提高APL常用化療藥物的療效，并改善APL患者在化療期間的不良反應[19]。為全面了解該方在APL治療中的臨床療效與安全性，本研究采用循證醫學方法收集相關研究資料并進行了系統評價。

本系統評價共納入符合標準的13個研究，對這些不同研究的數據進行meta分析，結果表明，RIF單獨或聯合西藥治療APL與單純西藥治療APL比較，主要結局指標死亡率和復發率明顯降低；遠期(2年以上)無病生存率出現升高，但差異無統計學意義；次要結局指標完全緩解率兩組間亦未見有明顯差異；不良反應方面，RIF組的肝功能異常發生率有所降低，但差異無統計學意義；RIF組的胃腸道不適反應發生率明顯高于單純西藥組。上述研究結果可以為RIF臨床上用于治療APL提供一定的循證醫學證據，但由于本研究納入的所有研究均是國內開展的臨床實驗，也主要在國內的醫學期刊發表，且大多數研究的樣本量較小，所以本研究結果可能會存在一定的報告偏倚或發表偏倚，RIF治療APL的療效與安全性尚需更多大樣本、高質量的隨機對照試驗予以證實。