形變彈性成像預測乳腺癌新輔助化療療效的價值

胡利華， 馬媛， 劉曉志， 馬瑛

目前針對局部中晚期乳腺癌患者多需要新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)[1,2]，有效評價其早期療效對于后續治療方案的制定至關重要，臨床主要應用鉬靶、超聲等方法評價NAC療效，但由于NAC后病灶組織呈蜂窩狀退縮，導致病灶邊界難以界定[3,4]。所以傳統影像學手段需要在NAC療程后期才能準確評估NAC的療效。超聲彈性成像目前已經廣泛應用于腫瘤良惡性的評估[5-7]。 Sahoo等[8]的研究發現NAC后病灶硬度會發生改變，這提示彈性成像有臨床評價NAC療效的潛力。本研究通過分析NAC各療程周期下超聲彈性成像預測NAC療效的價值，旨在探討利用彈性成像技術在NAC早期準確預測NAC療效的可能性，從而為臨床后續治療方案的制定及調整提供依據。

材料與方法

1.研究對象

選取2016年2月-2018年8月就診于我院乳腺外科并行NAC的女性乳腺癌患者80例作為研究對象。80例患者年齡24～63歲，平均(43.1±14.2)歲。病例納入標準：①化療前經針吸活檢組織病理學確診為乳腺癌，其中浸潤性導管癌72例，浸潤性小葉癌8例，經臨床診斷為Ⅱa-Ⅲc期(TNM分期：T1-T4;N0-N3;M0)；②化療前血常規、肝、腎、心、肺、功能無異常；③行NAC并在之后行手術治療。病例排除標準：①發現遠處轉移的患者；②之前曾進行局部放療或全身化療的患者。本研究獲我院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

2.研究方法

治療方法：NAC采用TEC方案，即多西他賽75 mg/m2，表柔比星(EPI)60 mg/m2，環磷酰胺(CTX)600 mg/m2。21天為1個周期，每個化療周期后行超聲檢查并評估療效。NAC預定4～6個周期，其中完成4個周期者54例，5個周期者21例，6個周期者5例。NAC完成后將手術切除標本的病理與NAC前穿刺病理進行對比并分為G1-G5[9]，其中G1-G2定義為反應非顯著組，G3-G5定義為反應顯著組。

超聲檢查：患者于NAC前及NAC后各周期行超聲檢查，采用具有彈性成像技術及應變率測量軟件的飛利浦EPIQ7彩色多普勒超聲成像系統進行檢查，線陣探頭。患者取仰臥位，充分暴露乳房，依次在患側乳房各個象限掃查，發現病灶后對其采取多切面掃查，觀察病灶部位、形態、大小、內部回聲情況并測量病灶最大徑。然后切換到彈性成像模式，取樣框包括病灶及周邊組織。在獲得較穩定的彈性圖像后選取病灶區域(A)，再選擇與病灶同水平的腺體組織區域(B)，計算彈性比值(strain ratio，B/A)。

3.統計學分析

結 果

本研究中63例患者反應顯著，年齡24～57歲，平均(39.2±11.3)歲，其中G3 32例，G4 21例，G5 10例，定義為反應顯著組。17例患者反應不顯著，年齡29～63歲，平均(43.2±13.1)歲，其中G1 4例，G2 13例，定義為反應非顯著組。

1.超聲顯示乳腺癌患者NAC前、后病灶變化

乳腺癌患者接受NAC后，隨著NAC周期的逐漸累積，病灶多呈蜂窩狀縮小。超聲彈性成像顯示NAC前病灶以紅色分布為主(病灶較硬)，B/A平均值為4.51±0.98。隨著NAC周期的累積，紅色分布逐漸減少，綠色部分逐漸增多，彈性值逐漸下降，提示病灶逐漸變軟(圖1)。

2.NAC前、后兩組患者病灶最大徑和B/A值變化

由于所有患者均接受了至少4個周期的NAC，所以本研究比較了NAC前和NAC后周期1、2、3、4兩組患者病灶的最大徑和B/A值。重復測量方差分析組內比較發現，最大徑和B/A值在NAC治療期間均呈下降趨勢，差異有統計學意義(F組內=82.286,P組內<0.001；F組內=141.905，P組內<0.001)。組間比較發現，最大徑在反應顯著組與非顯著組中的差異無統計學意義(F組間=0.078，P組間=0.781)。其中在NAC周期3和周期4時，反應顯著組最大徑小于非顯著組，差異有統計學意義(P<0.001)。B/A值在反應顯著組與非顯著組中的差異有統計學意義(F組間=11.990，P組間=0.001)。其中從NAC周期2開始反應顯著組B/A值小于非顯著組，差異有統計學意義(P<0.001)。交互作用分析結果顯示，反應顯著組與反應非顯著組的最大徑和B/A值在NAC前、后的變化存在交互作用，差異有統計學意義(F交互=7.929，P交互<0.001；F交互=4.706，P交互=0.002，表1、2)。

3聲像圖，B/A值為3.43； e) 周期4聲像圖，B/A值為2.51。

表1 兩組病灶最大徑的變化趨勢比較

注：最大徑單位為cm；F組內=82.286，P組內<0.001；F組間=0.078，P組間=0.781；F交互=7.929，P交互<0.001。

表2 兩組病灶B/A值的變化趨勢比較

注：F組內=141.905，P組內<0.001；F組間=11.990，P組間=0.001；F交互=4.706，P交互=0.002。

3.病灶最大徑和B/A值預測NAC療效的ROC曲線分析結果

以NAC完成后的手術病理為金標準，利用ROC曲線分析病灶最大徑和B/A值在NAC各個周期下預測NAC療效的價值。通過對比曲線下面積(area under curve，AUC)可以發現，病灶最大徑在各個周期下預測NAC療效的準確性逐漸升高(AUC周期1=0.626，AUC周期2=0.570，AUC周期3=0.749，AUC周期4=0.882)，其中僅周期4的AUC超過0.8，具有一定的預測價值。B/A值在各個周期下預測NAC療效的準確性也逐漸升高(AUC周期1=0.544，AUC周期2=0.707，AUC周期3=0.796，AUC周期4=0.932)，其中周期3的AUC接近0.8，周期4的AUC超過0.9，具有較高的預測價值(圖2)。

4.病灶最大徑聯合B/A值預測NAC療效的ROC曲線分析結果

利用logistic回歸建立病灶最大徑聯合B/A值預測NAC療效的擬合方程。NAC周期3病灶最大徑聯合B/A值的擬合方程為logit(P)=-33.307+4.805×周期3 B/A值+3.087×周期3最大徑；以該模型計算得出的概率分布進行ROC曲線分析，結果顯示其AUC為0.915，截斷值為0.746，敏感度100%，特異度74.60%。NAC周期4病灶最大徑聯合B/A值的擬合方程為logit(P)=-42.499+7.770×周期4B/A值+4.995×周期4最大徑；以該模型計算得出的概率分布進行ROC曲線分析，結果顯示其AUC為0.980，截斷值為0.867，敏感度88.24%，特異度98.41%(圖3)。

討 論

目前臨床針對乳腺癌有效的治療策略多采取手術與放化療結合的綜合個體化治療模式[10,11]。NAC多針對局部中晚期的乳腺癌患者，多為腫瘤原發灶較大(≥5 cm)、腋窩淋巴結轉移陽性或乳腺癌分子分型為三陰性及HER2陽性的患者[12]。早期預測療效，及時調整治療策略對患者預后意義重大，NAC的效果主要通過乳腺超聲、MRI及鉬靶攝片等影像學手段予以評估[13,14]。現有證據表明，行NAC的乳腺癌患者因藥物反應性差異，腫瘤病灶呈現多中心或向心性退縮，局部纖維組織增生，癌巢結構不清晰，傳統的影像形態學手段難以對腫瘤邊界精確判定，進而無法準確評估治療效果[15,16]。MR功能成像及彈性成像評估有其自身優勢，彈性成像機器定量分析指標已被證實可以觀察NAC前、后病灶組織的硬度變化[17]，因此本研究利用彈性成像技術分析NAC各個療程結束后病灶組織的硬度變化，以探討其預測NAC療效的潛在價值。

由于本組所有患者均接受了至少4個療程的NAC，部分療效不佳的患者繼續進行第5、6個療程的NAC，所以第5、6個周期的NAC患者樣本量不一致。因此我們對前4個周期的數據進行了重復測量方差分析以研究NAC過程中病灶形態以及組織硬度的變化情況。首先通過病灶最大徑觀察NAC過程中的病灶形態變化，本研究結果顯示病灶最大徑在NAC治療期間內均呈下降趨勢，但是反應顯著組與非顯著組的最大徑差異無統計學意義；這是由于腫瘤病灶呈現多中心或向心性退縮，所以腫瘤邊界難以精確測量，誤差較大。在組織硬度變化方面，本研究結果顯示病灶的B/A值在NAC治療期間下降明顯，且反應顯著組B/A值顯著低于非顯著組；這是由于NAC治療后腫瘤細胞出現變形壞死，間質水腫、壞死，組織纖維增生、膠原化，所以腫瘤硬度逐漸變軟。

盡早了解NAC對患者的療效對治療方案的調整至關重要，本研究利用ROC曲線分析了病灶最大徑和B/A值在NAC各個周期下預測NAC療效的價值，結果顯示B/A值相對病灶最大徑能更早準確預測NAC療效，其在第3個周期的B/A值預測NAC療效的準確度接近0.8，而病灶最大徑僅在第4個周期的準確性超過0.8。筆者進一步利用logistic回歸建立最大徑聯合B/A值預測NAC療效的擬合方程。發現最大徑聯合B/A值能夠在第3個周期準確預測NAC療效，其AUC達到0.915，早于B/A值(B/A值單獨預測只有第個4周期時AUC>0.9)；提示常規超聲聯合彈性成像能夠提早預測NAC療效，有助于治療方案的及時調整。然而，需要注意的是由于病灶在NAC治療過程中呈蜂窩狀縮小，所以彈性成像的取樣框仍然受到操作者主觀操作的限制，可能會出現誤差。不過隨著彈性成像技術的進步，已經有控制彈性成像質量的功能出現，從而有助于減少測量誤差的發生。

綜上所述，本研究發現形變彈性成像中病灶B/A值聯合病灶最大徑可以提前準確預測乳腺癌患者NAC的療效，為及時調整乳腺癌治療方案提供參考。