DCE-MRI在肺癌早期診斷及抗血管藥物療效評估中的應(yīng)用

李瑩， 晏玉玲， 申寶忠， 孫夕林

根據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國肺癌的發(fā)病率與死亡率居惡性腫瘤第一位[1]。據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計顯示目前肺癌的5年生存率較低，僅為18%[2]。大多數(shù)肺癌患者在確診時已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，錯失最佳治療時機。因此，肺癌患者的早期診斷及治療對提高患者的生存率極為重要。

目前診斷肺癌常用的影像學檢查方法是胸部CT，其主要依據(jù)病灶的形態(tài)學特征進行觀察、評估，并借助侵襲性方法進行確診，如CT引導(dǎo)下的穿刺活檢，但這種創(chuàng)傷性檢查都有一定的并發(fā)癥，如氣胸、胸部出血等。因此，尋找一種無創(chuàng)的檢查方法尤為重要。

肺癌預(yù)后的評估主要依據(jù)實體瘤治療療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)。由于靶向抗血管藥物的廣泛應(yīng)用，RECIST這種評估標準已不能準確地對肺癌患者的藥物療效進行評估，這是因為靶向藥物治療后腫瘤血管的功能變化可能發(fā)生在腫瘤體積減小之前。因此，RECIST不能對腫瘤內(nèi)部生物學活性進行準確評估[3-5]，這就需要我們尋找一種新的無創(chuàng)性成像方法來對肺癌進行早期診斷和藥物療效評估。

近年來隨著影像技術(shù)的發(fā)展，PET-CT與動態(tài)增強CT已應(yīng)用于肺癌的鑒別診斷及預(yù)后評估，且具有較高的準確性，但這些檢查方法有一定的輻射。動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)作為一種新型的非侵襲性成像方法，不僅能反映腫瘤的形態(tài)和內(nèi)部血管的功能狀態(tài)，而且與上述成像方法相比還具有較高的軟組織分辨率及無電離輻射等優(yōu)點。另外，隨著磁共振多參數(shù)、多序列的應(yīng)用，肺部MR診斷質(zhì)量也大大提高。本文就DCE-MRI在肺癌的診斷、鑒別診斷和藥物療效評估等方面的應(yīng)用進行綜述。

DCE-MRI 技術(shù)及相關(guān)參數(shù)指標

眾所周知，較高的軟組織分辨率及無電離輻射等是MRI的優(yōu)勢[6]，近幾年來，磁共振多參數(shù)、多序列的應(yīng)用受到廣大研究者的青睞。DCE-MRI是指在靜脈團注小分子順磁性對比劑后，通過快速、動態(tài)獲取感興趣區(qū)信號強度隨時間的變化，擬合藥代動力學模型，獲取受檢組織的血液動力學、血管通透性等信息[7,8]。DCE-MRI成像過程中最常用的對比劑是釓螯合物，對比劑經(jīng)靜脈團注流經(jīng)血管床時，能以一定的速率進入組織間隙，這個過程受血管通透性及血流量等因素影響；由于釓離子是順磁性物質(zhì)，它能與周圍組織中的氫質(zhì)子核相互作用使組織的T1弛豫時間縮短，使組織的信號強度增高[9,10]。

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是血管依賴性的[11]，腫瘤新生血管與正常血管相比基底膜不完整，微循環(huán)流量及血管通透性增加，造成了對比劑在腫瘤組織與正常組織內(nèi)的分布差異。DCE-MRI基于不同組織間微循環(huán)的差異，利用不同組織間強化程度的不同，通過藥代動力學模型獲取反映組織灌注及血管通透性的功能信息，以達到病變診斷及鑒別診斷的目的。

DCE- MRI成像采集過程中常用的序列是T1WI梯度回波序列，模型多采用TOFTS雙室模型[12]，它是利用藥代動力學模型與組織的時間濃度曲線的擬合獲取定量參數(shù)，來評估組織的生理特點；在該模型中常用的參數(shù)有轉(zhuǎn)運常數(shù)Ktrans、速率常數(shù)Kep、血管外細胞外間隙Ve、血漿容積分數(shù)Vp(圖1)。轉(zhuǎn)運常數(shù) Ktrans定義為組織內(nèi)的物質(zhì)在單位時間單位體積內(nèi)從血管進入血管外細胞外間隙的量， Ktrans值的大小受血流、血管通透性、血管密度及血管表面積等的共同影響， Ktrans值越高則代表組織的灌注和滲透性越高，意味著腫瘤的分化程度較低[13]。速率常數(shù)Kep是指對比劑返回至血管內(nèi)的反向轉(zhuǎn)運參數(shù)，它與Ktrans之間存在如下關(guān)系：Kep=Ktrans/Ve；組織細胞壞死及分化程度可由血管外細胞外間隙Ve反映，Ve值越大，血管外細胞外間隙越大，表明組織細胞壞死程度較高或分化程度較差[14]。半定量參數(shù)法是另一種評估信號強度的方法，它通過獲取被檢組織的時間信號強度曲線，得到一些經(jīng)驗性的參數(shù)，如最大上升斜率(maximum slope of increase，MSI)、達峰時間(time to peak，Tpeak)、最大信號強度(maximum signal intensity，SImax)、增強曲線下面積(initial area under enhancement curve，IAUC)等；半定量參數(shù)法能夠直接計算且與組織的生理狀況密切相關(guān)，但是它也具有一定的局限性，包括不能準確反映和評估組織中對比劑的濃度、血管通透性和血流量，這就限制了它的使用[7]。

圖1 藥代動力學模型應(yīng)用于DCE-MRI評估生理參數(shù)示意圖。

DCE-MRI技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤研究，有研究表明其在鑒別良惡性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌和肺癌等方面有重要作用[15-17]；DCE-MRI在膀胱癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤的分期、藥物治療預(yù)后評估等方面也有重要價值[18-20]。

DCE-MRI在肺癌診斷及鑒別診斷中的應(yīng)用

對比劑在體內(nèi)的生物分布是非特異性的，這與組織灌注和血管通透性的程度密切相關(guān)。動態(tài)對比增強時間信號強度曲線前半部分參數(shù)與腫瘤的微血管計數(shù)相關(guān)，而其后半部分相關(guān)參數(shù)與腫瘤間質(zhì)彈性纖維、膠原纖維等密切相關(guān)[21]。這進一步表明對比劑在組織內(nèi)的分布取決于腫瘤微血管、彈性纖維、膠原纖維的數(shù)量。由于良惡性肺結(jié)節(jié)間存在生物學差異，因此DCE-MRI可以通過多種參數(shù)類型量化區(qū)分良惡性肺結(jié)節(jié)。

Kono等[22]對202個直徑小于3 cm的孤立性肺結(jié)節(jié)進行DCE-MRI參數(shù)分析,以110%作為信號強度增強比值的截點時，診斷惡性結(jié)節(jié)的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值分別為63%、74%、92%；當時間信號強度曲線的斜率值以13.5%/min作為截點時，陽性預(yù)測值、敏感度、特異度分別為99%、94%、96%；這些參數(shù)值在良惡性結(jié)節(jié)間的差異有統(tǒng)計學意義，結(jié)果表明DCE-MRI參數(shù)值的變化能夠區(qū)分良惡性肺結(jié)節(jié)。其它一些研究也得到了相似的結(jié)論[21,23,24]，但有些研究的結(jié)果有輕微程度下降，這是因為在這些研究中將急性炎癥性結(jié)節(jié)納入良性結(jié)節(jié)組，動態(tài)參數(shù)在這些急性炎癥性結(jié)節(jié)中與惡性結(jié)節(jié)重疊所致。急性炎癥微血管數(shù)量增加，并且多為不成熟的血管，因此組織的血流灌注、血管通透性增加，表現(xiàn)出與惡性結(jié)節(jié)相似的血流動力學特點。

Schaefer等[25]將肺結(jié)節(jié)成像的動態(tài)增強曲線分為4種類型：A型為速升緩降型，組織的信號強度在30 s內(nèi)迅速上升并達到峰值，隨后逐步下降；B型為速升平穩(wěn)型，組織的信號強度在30 s內(nèi)逐漸增加，但隨后并沒有減低，而是趨于穩(wěn)定；C型為緩慢上升型，組織的信號強度緩慢上升；D型為無強化型，組織的信號強度沒有明顯增強。A型曲線主要是惡性結(jié)節(jié)和部分急性炎癥性結(jié)節(jié)，B型和C型良惡性都有，D型主要為良性結(jié)節(jié)。有研究者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用形態(tài)學參數(shù)與動態(tài)增強曲線對肺結(jié)節(jié)進行評估，診斷敏感度達到100%，特異度達到79%[26]。形態(tài)學分析是肺結(jié)節(jié)常規(guī)的診斷方法，結(jié)節(jié)顯著強化被認為是惡性結(jié)節(jié)的標志，邊緣性強化被視為良性結(jié)節(jié)的標志，這兩者有明顯的統(tǒng)計學差異。形態(tài)學分析作為額外的參數(shù)評估降低了動態(tài)參數(shù)評估的不完善性，減少了將惡性結(jié)節(jié)評估為良性結(jié)節(jié)的誤分類，也減少了進一步行組織學檢查的需求以及對良性結(jié)節(jié)不必要的生物活檢和手術(shù)切除。因此將形態(tài)學參數(shù)與動態(tài)參數(shù)聯(lián)合應(yīng)用能夠?qū)Ψ谓Y(jié)節(jié)的良惡性進行更為準確的評估。

DCE-MRI 在肺癌靶向抗血管治療療效評估中的應(yīng)用

血管生成是組織愈合生長、胚胎發(fā)育等生理過程的基礎(chǔ)[27]。Folkman首次提出腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是血管依賴性的，表明血管生成在為腫瘤侵襲、生長、轉(zhuǎn)移等過程中提供必需的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣發(fā)揮著重要作用。近年來靶向腫瘤血管藥物的研究越來越多， 已有研究表明貝伐單抗(一種靶向抗腫瘤血管的藥物)在腎癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌等中的應(yīng)用是有效的[28-31]。

Muruganandham等[32]最早將DCE-MRI技術(shù)應(yīng)用于肺腫瘤模型上以評估靶向抗血管藥物RO0281501在腫瘤預(yù)后中的作用，對應(yīng)用抗血管藥物前后不同時間點、不同部位的腫瘤參數(shù)的改變進行評估，結(jié)果表明DCE- MRI相關(guān)參數(shù)的變化能夠評估靶向抗血管藥物的療效。 Li等[33]也利用相同的腫瘤模型采用DCE-MRI對人重組血管內(nèi)皮抑制素的抗血管療效進行評估，得到了相同的結(jié)論。近期，Koo等[34]利用DCE-MRI對肺癌腫瘤模型的放射治療和抗血管藥物聯(lián)合治療的效果進行量化評估，腫瘤模型隨機分為四組，分別為放射組(n=5)、對照組(n=2)、抗血管藥物組(n=2)和聯(lián)合治療組(n=4)，通過監(jiān)測對比治療后腫瘤體積大小的變化趨勢和治療四周后灌注參數(shù)的變化，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的腫瘤抑制效果最明顯；與放射治療組相比，聯(lián)合治療組的灌注參數(shù)最大增強比(P=0.016)、最大信號強度與達峰時間的比值Splat/TTP(P=0.016)明顯增高，研究者認為這是由于聯(lián)合治療組腫瘤組織中央部分壞死較少，組織灌注相對較多所致。 因此，DCE-MRI能夠用于評估聯(lián)合治療后腫瘤組織的參數(shù)改變。雖然這些研究都是在腫瘤模型上進行的評估，但是對臨床應(yīng)用仍有一定的指導(dǎo)意義。

近年來，采用DCE-MRI評估靶向抗血管藥物療效的研究也逐漸展開。Nensa等[35]采用DCE- MRI對46例晚期非小細胞肺癌患者的抗血管藥物療效進行評估，并對患者的無進展生存期(progression-free survival，PFS)進行分析，結(jié)果顯示在用藥2天后強化參數(shù)( Ktrans， AUC60)值明顯降低，但是強化參數(shù)值與患者的PFS之間無明顯統(tǒng)計學差異；因此研究者認為DCE-MRI可以早期監(jiān)測靶向抗血管藥物的療效，但是不能準確預(yù)測患者的生存指標。這與Dingemans等[36]使用FDG-PET和DCE-MRI對照評估47例Ⅲb或Ⅳ期非小細胞肺癌患者的抗血管藥物療效研究得出的結(jié)論是一致的。但是，Kelly等[37]利用 DCE-MRI對37例受試者的索拉非尼抗血管藥物療效進行評估，結(jié)果顯示DCE-MRI參數(shù)除了可以評估治療前后腫瘤血管情況外，還能夠?qū)Ψ伟┗颊叩腜FS等指標進行合理評估。因此，DCE-MRI可以早期監(jiān)測靶向抗血管藥物的治療效果，但能否準確預(yù)測患者的生存指標仍需較大樣本量的研究進行證實。

總結(jié)與展望

隨著DCE-MRI技術(shù)的廣泛研究應(yīng)用，其在腫瘤組織成像方面展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，作為一種非侵襲性、無輻射成像方法可在癌癥早期進行診斷并且能夠在體評估藥物的療效。DCE-MRI在肺部疾病的應(yīng)用發(fā)展中存在諸多亟待解決的問題，目前DCE-MRI定量分析技術(shù)沒有統(tǒng)一的標準、掃描設(shè)備與掃描參數(shù)，藥代動力學模型的選擇也不盡相同，以上均可引起多中心數(shù)據(jù)無法獲取，不利于實驗結(jié)果的對比分析；在肺腫瘤成像過程中生理性偽影也會影響圖像質(zhì)量。但DCE-MRI作為在體評估腫瘤血管功能的一種成像方法，其定量分析在肺癌的鑒別診斷、療效監(jiān)測等方面的應(yīng)用仍有較好的前景。