抑癌基因PDCD4在子宮內膜異位癥中的作用及其機制

熊春香，尹香花

(1 揚州大學醫學院，江蘇 揚州，225001； 2.江蘇省蘇北人民醫院婦產科，江蘇 揚州 225001)

子宮內膜異位性疾病包括子宮腺肌病和子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs)，這兩種疾病均由具有生長功能的異位子宮內膜所致，在臨床上可并存，但兩者的發病機制和組織學表現不完全相同[1]。EMs是指子宮內膜細胞因一系列原因發生了異位，出現在宮腔以外的部位，異位的內膜可侵犯全身任何部位，是一種包括痛經、性交痛等在內的非特異性疼痛綜合征，臨床上常表現為進行性加重的痛經與不孕[2]。該病具有雌激素依賴性，多見于生育年齡婦女[2]。EMs屬于良性腫瘤，對人體的危害不大，但具有轉移和浸潤的特點[3]。近年來，程序性細胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)在EMs中的作用成為研究的熱點，其是一種新型的抑癌基因，通過抑制蛋白的轉錄和翻譯過程抑制癌細胞的生長，促進癌細胞凋亡[4]。現對抑癌基因PDCD4在EMs中的作用及其機制予以綜述。

1 EMs

1.1EMs的臨床表現 EMs作為育齡婦女的常見疾病，是子宮內膜細胞在生長過程中發生異位，出現在除宮腔以外的其他部位[5]。該病會導致患者不孕不育或出現盆腔疼痛癥狀,主要表現為痛經、不孕以及月經不調等，給婦女的生活帶來嚴重影響[6]。光學顯微鏡下觀察細胞形態以及鑒定細胞類型，可為EMS的診斷、治療提供依據和參考[7]。

1.2EMs的病因 目前EMs的病因尚未完全明確，有研究認為與經血倒流、遺傳、激素刺激等有關，而初潮過早以及月經周期縮短也可增加EMs的患病率[8]。初潮年齡過早和月經周期縮短可導致經血逆流發生的時間早，逆流次數相對較多；而經量多、經期長則可增加逆流量。有學者基于病例對照研究提出，初潮年齡早、月經周期短、經期長是內膜異位癥發生的危險因素[9]。

1.4EMs的預防 EMs的預防需要注意以下幾點：①防止經血逆流，及時發現并治療先天性生殖道畸形、閉鎖、狹窄等能導致經血潴留的疾??；②藥物避孕，口服避孕藥可抑制婦女排卵、促進子宮內膜萎縮，有效降低EMs的發病風險；③盡量避免多次宮腔手術操作，防止醫源性異位內膜種植[17]。

2 PDCD4基因的結構和功能

PDCD4基因是一種與癌細胞死亡相關的基因，在功能上可以調節細胞的程序性死亡[18]。PDCD4基因定位于10q24，全長約3.5 kb，編碼的蛋白質約由469個氨基酸組成[19]。PDCD4基因最早是在小鼠體內發現，PDCD4信使RNA在小鼠幾乎所有組織表達，但表達最強的是胸腺組織，最弱的是骨骼肌和心臟組織，在肝、肺、腎、睪丸及脾中也有表達，此后在大鼠和人體中也發現了PDCD4基因[20]。

激活子蛋白1(activator protein 1，AP-1)在腫瘤的發展和形成中起關鍵作用。研究表明，PDCD4參與了細胞的凋亡過程[21]。PDCD4可通過抑制促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶激酶1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1，MAP4K1)的表達抑制c-Jun的活性，進而阻斷AP-1轉錄依賴的途徑[22]。臨床研究表明，PDCD4通過抑制蛋白的轉錄和翻譯過程抑制癌細胞的生長，促進癌細胞凋亡[23]。

在很多惡性腫瘤中都可以檢測到PDCD4的異常轉錄和翻譯，如在胃癌、大腸癌、食管癌中都可檢測到PDCD4表達的下調，甚至缺失[24]。PDCD4在腫瘤組織中的作用大致分為3種：①PDCD4可以抑制腫瘤細胞周期，將腫瘤細胞阻滯在G1期[25]。當細胞凋亡減少、增殖失衡時，過度的細胞增殖就可能使得機體發生增生性疾病或惡變等[26]。PDCD4在不同的細胞中，對細胞周期影響的程度也不相同。②PDCD4可以誘導腫瘤細胞凋亡。③PDCD4還可以抑制腫瘤細胞的浸潤和轉移。

3 PDCD4與EMs中的自噬

3.1PDCD4與自噬作用 細胞自噬是指細胞在某些環境或應激條件下，細胞自身的細胞器、細胞質及長效蛋白被雙層膜包裹，形成自噬體[27]。自噬體與溶酶體相互識別，結合形成自噬溶酶體，以消化、降解底物，再借此合成新的產物，產生能量。細胞受到自噬誘導刺激信號后就可激活自噬[28]。目前，已知的與自噬相關的核心調控通路磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號轉導途徑，在乳腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤的研究中備受關注，是自噬中最主要的抑制性轉導通路，抑制自噬發生，此通路與EMs關系密切，在子宮內膜細胞生長、增殖分化，抑制細胞凋亡，促進新生血管中發揮了重要作用[29]。用Earle平衡鹽溶液(Earle′s balanced salt solution,EBSS)饑餓誘導刺激4 h，然后檢測PDCD4和自噬標記分子微管相關蛋白1輕鏈3在細胞的表達情況，結果發現，PDCD4在EMs中的表達可明顯降低分子微管相關蛋白1輕鏈3Ⅱ的水平，自噬水平也隨之降低[30]。

3.2自噬與EMs的細胞凋亡 正常的子宮內膜會發生周期性和自發性的細胞凋亡，是維持子宮正常功能和結構的關鍵。自噬是一種高度保守的細胞行為，自噬在細胞生長發育、成熟分化、細胞免疫等方面有著十分重要的作用，具有特殊的形態學改變和獨有的調控通路，被稱為Ⅱ型程序性死亡。異位病灶子宮內膜細胞自噬基因分子微管相關蛋白1輕鏈3表達下降可能是影響EMs凋亡的關鍵原因[31]。自噬對子宮內膜不同時相周期中細胞的凋亡起著關鍵的調節作用[32]。細胞的凋亡與自噬有不同的形態特征和生化代謝途徑，但在轉導途徑上卻有著共同的調節成分和因子，兩者關系密切，且自噬參與了EMs的病理過程。自噬直接參與以及誘導細胞的凋亡，蛋白激酶B和磷脂酰肌醇-3-激酶可實現對信號通路的調控，兩者相互作用協調自噬，同時使子宮內膜細胞發生異常凋亡。此外，自噬與細胞凋亡可同時參與EMs的病理過程，自噬可對子宮內膜細胞的凋亡進行調節，促進子宮內膜細胞死亡。自噬與EMs的關系以及產生的作用目前尚不完全清楚，需要繼續研究以明確它們之間的關系，這對EMs的治療有重要作用和意義。

學者為確定自噬與PDCD4的關系進行了相關研究。研究人員發現，給予脂多糖、平衡鹽溶液、雷帕霉素等自噬誘導劑后小鼠體內巨噬細胞自噬的程度和作用均顯著低于給予PDCD4的小鼠，提示PDCD4具有很強的抑制自噬的能力[33]。巨噬細胞既參與適應性免疫，也參與固有免疫，并在炎癥性疾病以及免疫應答中起作用：①巨噬細胞一般與Ⅱ類主要組織相容性復合體結合，從而激活適應性免疫應答。②自噬可以選擇性清除細胞質內的細胞器，從而實現對寄生蟲、胞內細菌以及病毒的清除作用。PDCD4具有調控自噬的作用。

4 小 結

EMs雖然屬于良性病變，但細胞卻表現為不典型和非整倍體增生。PDCD4是近年來發現的抑癌基因，通過抑制蛋白翻譯以及轉錄過程抑制子宮內膜異位細胞的生長。在EMs患者中，PDCD4表達水平的降低對致癌作用有重要影響。PDCD4通過抑制自噬、促進異位的子宮內膜細胞凋亡，維持細胞穩定，降低EMs的發病率，在一定程度上抑制了EMs的癌變過程。PDCD4是治療EMs的潛在靶點，深入研究PDCD4的作用機制對今后的臨床工作有一定的指導作用，為以后EMs的治療奠定基礎。