雙重血漿分子吸附模式人工肝治療乙肝相關慢加急性肝衰竭的療效觀察

劉春濤 武瑞 俞海燕 劉壽榮 傅曉晴

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是一種乙肝病毒等因素引起的嚴重肝功能障礙，起病急、進展快，治療困難，病死率高。常規藥物的療效有限，目前采取人工肝的治療方式。其中使用較多的人工肝模式為血漿置換（plasma exchange，PE）或PE聯合濾過，但需要大量血漿。目前血漿匱乏，加上大量輸注血液制品存在傳播疾病的風險，這限制了PE模式人工肝治療在肝衰竭患者中的應用[1]。雙重血漿分子吸附（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）是一種應用血漿分離器持續分離血漿，血漿進入特異性膽紅素吸附器和樹脂吸附器吸附后，再經靜脈通路返回體內的模式。在治療過程中，兩種吸附劑聯合應用能去除更多TBil、炎癥介質、細胞因子、內毒素，并活化補體。由于DPMAS模式人工肝治療不依賴血漿，能為肝衰竭早期患者提供及時治療，從而提高救治水平。本研究對乙肝相關ACLF早期患者采取DPMAS模式的人工肝治療，并與PE模式的療效進行比較，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2017年12月本院診斷為乙肝相關ACLF早期80例患者的臨床資料，患者均接受人工肝治療，其中采取DPMAS模式40例、PE模式40例。診斷標準依據ACLF診治指南（2012年版）[2]。所有患者無活動性出血或出血穩定＞7d；排除惡性腫瘤、妊娠期或哺乳期婦女以及患有高血壓、糖尿病、腎病等基礎疾病者[3]。DPMAS組男29例，女11例；年齡24～70（46.13±8.55）歲；終末期肝病模型（MELD）評分（25.53±1.81）分。PE 組男 27例，女 13例；年齡 21～65（47.43±9.31）歲；MELD 評分（25.70±1.31）分。兩組患者性別、年齡、MELD評分、血生化及凝血功能指標等比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。所有患者治療前均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者接受常規內科綜合治療，包括臥床休息、能量支持、護肝藥物退黃降酶對癥治療、核苷類藥物抗病毒治療等，同時聯合DPMAS或PE模式的人工肝治療。兩種方法均選用日本川澄KM-9000人工肝治療機，首次治療留置股靜脈單針雙腔導管（艾貝爾11.5cm×13.5cm）。（1）DPMAS模式：經日本川澄 EC-3A血漿分離器分離血漿后，膽紅素吸附柱BS330（中國珠海麗珠醫用生物材料有限公司）及HA330-Ⅱ型樹脂血液灌流器（珠海麗珠醫用生物材料有限公司）吸附血漿中膽紅素及炎癥因子等，治療時間不少于3h，吸附血漿量約 5L。該組平均每人治療 2～5（3.55±0.81）次。（2）PE模式：使用血漿分離器Plasma flow op-08緩慢分離血漿約2 500～3 000ml，同時補充新鮮血漿2 000～2 500ml和5%人Hb（S20120070，瑞士杰特貝林生物制品有限公司）500ml，治療時間約2.5h。該組平均每人治療2～5（3.43±1.01）次。為預防血漿過敏，治療前靜脈注射甲強龍針（進 H20130301，40mg，比利時輝瑞公司）20mg；抗凝劑選用肝素鈉針（H31022051，1.25萬U，上海第一生化藥業有限公司），并根據患者凝血功能定劑量。全程監護心電、血壓、氧飽和度等指標，密切觀察患者病情變化。

1.3 觀察指標 （1）實驗室檢查：人工肝治療開始前（治療當天晨）及每次人工肝治療后（次日晨）采血，使用全自動生化儀（AU5800，美國Beckman公司）檢測TBil、肌酐（Cr）、總膽汁酸（TBA）等生化指標，使用全自動凝血分析儀（CS5100，日本Sysmex公司）檢測國際標準化比值（INR），采用ELISA法檢測TNF-α、IL-6等炎癥細胞因子水平。（2）MELD評分：根據Kamath改良公式計算，R=3.8×In[TBil（mg/dl）]+11.2×In（INR）+9.6In[Cr（mg/dl）]+6.4×（病因：膽汁性或酒精性 0，其他 1）。（3）計算不良反應發生率及人工肝治療后3個月患者存活率（因病情惡化自動出院的患者按病死統計）。

1.4 統計學處理 應用SPSS 20.0統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血生化指標及INR比較 兩組患者治療前血TBil、Cr、TBA水平及INR比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者血TBil、Cr、TBA水平均較治療前明顯降低（均P＜0.05），其中TBil、TBA水平為DPMAS組低于PE組（均P＜0.05）。DPMAS組治療前后INR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；PE 組治療后 INR 明顯降低（P＜0.05），且低于DPMAS組（P＜0.05），見表 1。

2.2 兩組患者治療前后血炎癥細胞因子水平及MELD評分比較 兩組患者治療前血TNF-α、IL-6水平及MELD評分比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者血TNF-α、IL-6水平及MELD評分均較治療前明顯降低（均P＜0.05），其中TNF-α、IL-6水平為DPMAS組低于PE組（均P＜0.05），MELD評分為DPMAS組高于PE組（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應發生率及3個月存活率比較DPMAS組發生過敏2例、低血壓1例，不良反應發生率為7.5%（3/40）；PE組發生過敏6例、心慌胸悶3例、低血壓1例，不良反應發生率為25.0%（10/40）；DPMAS組不良反應發生率明顯低于PE組，差異有統計學意義（χ2=4.50，P＜0.05）。人工肝治療 3個月后，DPMAS組患者存活率為75.0%（30/40），明顯高于PE組的52.5%（21/40），差異有統計學意義（χ2=4.38，P＜0.05）。

表1 兩組患者治療前后血生化指標及INR比較

表2 兩組患者治療前后血炎癥細胞因子水平及MELD評分比較

3 討論

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，是以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水為主要表現的一組臨床癥候群，其發病機制尚未完全闡明。目前主要觀點是三重打擊學說，即免疫損傷、缺血缺氧和內毒素血癥[4]。細胞因子風暴在肝衰竭發生、發展過程中起著重要作用，不僅參與肝衰竭的免疫調節過程，還與肝衰竭發展過程中肝細胞壞死和預后密切相關[5-7]。二次損傷學說也強調細胞因子的重要性，認為特異性細胞毒性T淋巴細胞可造成大量肝細胞溶解和凋亡，引起原發性肝損傷，導致內毒素血癥，從而激活肝臟庫普弗細胞釋放大量炎癥細胞因子，如 TNF-α、IL-2、IL-6 等[8-9]。清除這些炎癥細胞因子并阻斷細胞因子網絡的關聯，從而減輕肝臟損害，維持內環境相對穩定，這對阻止或延緩肝功能衰竭進展具有重要意義。

通過各種人工肝裝置治療肝衰竭，可以明顯降低患者病死率[10-11]。吳李賢等[12]研究發現，PE聯合血漿濾過能使ACLF中期患者病死率降至39.1%。唐碧波等[13]研究發現，PE與血漿灌流聯合治療肝衰竭，可降低患者體內C反應蛋白、IL-6、TNF-α水平，有效清除炎癥細胞因子，改善患者肝功能，提高生存質量。傳統人工肝治療模式PE對ACLF早期患者的療效已被公認，但治療需要大量血漿。因此，在內科綜合治療基礎上，本院對乙肝相關ACLF早期患者進行DPMAS模式人工肝治療，并與PE模式進行比較。結果發現，經過單次人工肝治療后，兩組患者血 TBil、Cr、TBA、TNF-α、IL-6 水平及 MELD評分均明顯下降，DPMAS 組在 TBil、TBA、TNF-α、IL-6方面較PE組下降明顯，而PE組在INR、MELD評分方面較DPMAS組改善明顯，考慮與PE組使用大量血漿而使得患者凝血功能改善有關。進一步比較兩組患者不良反應發生率及3個月存活率，發現DPMAS組不良反應發生率明顯低于PE組，3個月患者存活率明顯高于PE組。可見，凝血功能及MELD評分的改善對乙肝相關ACLF早期患者的預后無直接影響，提示DPMAS模式可作為肝衰竭早期患者人工肝治療的優先選擇。

綜上所述，DPMAS模式人工肝治療乙肝相關ACLF的療效優于PE模式，且治療過程中不使用血漿，可作為臨床早期患者的優先選擇。