阿德福韋酯片致范可尼綜合征及低磷骨病伴多處骨折 1 例

張偉 張丹丹 王九萍 陳麗 張黎黎 鄭敏

患者，女性，32歲。2017年10月27日因“發(fā)現(xiàn)乙肝標(biāo)記物陽(yáng)性20余年，全身骨關(guān)節(jié)疼痛伴行走不利5月”就診。患者20余年前查體乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性，診斷為病毒性肝炎 乙型 慢性，于5年前開始服用阿德福韋酯片(葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司，批號(hào)：不詳)10 mg，1次/d，抗病毒治療至今，每半年左右復(fù)查1次。5個(gè)月前患者出現(xiàn)全身骨關(guān)節(jié)疼痛伴行走不利5月，以跨步及抬腿時(shí)明顯，疼痛部位為髖部為主，無(wú)劇烈運(yùn)動(dòng)，近5月主要使用輪椅行動(dòng)。體重50千克，飲食習(xí)慣無(wú)特殊入院后查體：雙下肢上抬及跨步受限，肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)，無(wú)紅腫，有觸痛及壓痛，無(wú)骨摩擦音、摩擦感。血常規(guī)、血糖、糖化血紅蛋白正常。乙肝五項(xiàng)：HBsAg、抗Hbe、抗HBc均陽(yáng)性，乙肝病毒定量低于100 IU/mL。堿性磷酸酶127 IU/L(參考值35～100 IU/L)，血鉀3.52 mmol/L(參考值3.5～5.3 mmol/L)，血鈣2.34 mmol/L(參考值2.11～2.52 mmol/L)，血清無(wú)機(jī)磷0.53 mmol/L(參考值0.85～1.51 mmol/L)，血鎂 1.23 mmol/L(參考值0.75～1.02 mmol/L) ，血β2-MG 2357.7 μg/L(參考值<2300 ug/L)。甲狀旁腺素36.0 pg/mL(參考值15～65 pg/mL)，N-端骨鈣素31.4 ng/mL，25-羥基維生素總D3:31.5 ng/mL(參考值20.0～40.0 ng/mL)，β特殊膠原降解產(chǎn)物1610.0 pg/mL。腎功能：胱抑素C：0.908 mg/L(參考值0.51～1.09 mg/L)，尿素4.21 mmol/L(參考值2.6～7.5 mmol/L)，肌酐73 μmol/L(參考值41～73 μmol/L)，尿酸75 μmol/L(參考值155～357 μmol/L)，eGFR 93. 9 ml/min。尿常規(guī)：尿蛋白定性3+，尿葡萄糖2+。留取24小時(shí)尿量1750 mL，24小時(shí)尿蛋白0.78 g/L(參考值0～0.15 g/24 h)，24小時(shí)微量白蛋白106.8 mg/L(參考值0～25 mg/24 h)，尿磷：10.00 mmol/L，24小時(shí)尿磷17.5 mmol/24 h(參考值32.3～38.4 mmol/24 h)，尿鈣：3.98 mmol/L，24小時(shí)尿鈣6.97 mmol/24 h(參考值25～38 mmol/24 h)，尿蛋白 0.557 g/L，尿β2-MG 2473.0 ug/L(參考值<154 ug/L)。血?dú)夥治鎏崾敬x性酸中毒：pH 7.324，PCO233.1 mmHg，PO294 mmHg，BEecf -9 mmol/L，HCO317.3 mmol/L，SpO297%，Na：139 mmol/L，K:3.2 mmol/L。腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮水平、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和血皮質(zhì)醇(PTC)節(jié)律基本正常。全身骨顯像示：靜脈注射Tc-99m-MDP20mCi，3 h后行全身骨顯像，前位及后位采集：1.雙肩關(guān)節(jié)、雙胸鎖關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)骨代謝活躍，多考慮關(guān)節(jié)病變；2.骶骨、雙骶髂關(guān)節(jié)、恥骨聯(lián)合及左恥骨下肢骨代謝輕-中度活躍，多考慮外傷后改變；3.左后第2、10肋骨代謝活躍灶，不除外骨折后改變；4.全身其余骨骼未見明顯骨代謝異常病灶。恥骨CT圖像見圖1。 骨髓涂片未見異型細(xì)胞，排除多發(fā)性骨髓瘤。結(jié)合患者長(zhǎng)期服用阿德福韋酯，考慮阿德福韋酯相關(guān)的范可尼綜合征及低磷骨病可能性大。治療上停用阿德福韋酯，改為恩替卡韋抗乙肝病毒，同時(shí)予以中性磷、骨化三醇、枸櫞酸鈣等綜合處理。住院治療半月后復(fù)查血清無(wú)機(jī)磷0.87 mmol/L，患者仍訴骨痛，雙下肢活動(dòng)仍受限。出院診斷為：范可尼綜合征(阿德福韋酯相關(guān)可能性大)、低磷骨病。治療2個(gè)月后患者訴骨痛明顯減輕，行走基本恢復(fù)正常。復(fù)查血清無(wú)機(jī)磷 0.91 mmol/L，血鉀3.72 mmol/L，血鈣 2.41 mmol/L，血肌酐70 μmol/L。

圖1 恥骨CT圖像

討論阿德福韋酯是口服前體藥物，它在體內(nèi)水解為阿德福韋，阿德福韋是單磷酸腺苷核苷酸類似物，抑制病毒 DNA 的合成從而抑制病毒復(fù)制。臨床主要用于抑制乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒 1 型的活性。治療乙型肝炎時(shí)采用低劑量阿德福韋酯(10 mg/d)，普遍認(rèn)為較為安全。但近幾年國(guó)內(nèi)外有關(guān)阿德福韋酯致低磷血癥、骨軟化癥、范可尼綜合征的病例報(bào)道增多[1-5]。導(dǎo)致骨折的病例少見。范可尼綜合征是遺傳性或獲得性近端腎小管復(fù)合性功能缺陷，本病較罕見，腎小管于多種物質(zhì)重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、多種氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿等，并伴有低磷血癥、低鈣血癥、低尿酸及酸中毒等，進(jìn)而導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥、佝僂病、骨質(zhì)疏松、腎性骨病等[6]。本例患者血鈣在正常范圍，其余均符合，故診斷范可尼綜合征。阿德福韋酯相關(guān)范可尼綜合征的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。研究認(rèn)為，近端腎小管中的基底膜蛋白-人陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1(HOAT-1)，介導(dǎo)血液中的活性核苷酸類似物進(jìn)入近端小管。HOAT-1對(duì)阿德福韋酯有較強(qiáng)的親和力，使其主要經(jīng)近端腎小管排泄。若大劑量或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用阿德福韋酯，腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)阿德福韋酯濃度明顯升高而產(chǎn)生毒性作用，嚴(yán)重時(shí)可致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而影響腎小管的重吸收和分泌功能[6]。

阿德福韋酯引起的低血磷性骨軟化癥具有濃度依賴性、時(shí)間依賴性和可逆性的特點(diǎn)。多數(shù)病例發(fā)生在用藥3～6 年后[7]。回顧該病例，患者出現(xiàn)全身骨關(guān)節(jié)疼痛、行走不利前已經(jīng)出現(xiàn)低磷血癥，但是由于前期無(wú)明顯癥狀，患者未予重視，并拒絕監(jiān)測(cè)血磷及治療，長(zhǎng)期的磷代謝紊亂進(jìn)而引起骨代謝異常，最終導(dǎo)致低磷骨病。該病例足以引起藥師和醫(yī)師等醫(yī)務(wù)人員的警惕，對(duì)需長(zhǎng)期服用阿德福韋酯的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肝腎功能及電解質(zhì)，一旦出現(xiàn)骨痛等不適，應(yīng)及時(shí)就診，早發(fā)現(xiàn)早治療。