血管活性因子及炎性因子在肝硬化上消化道出血合并糖尿病患者異常表達的意義

王芳 徐雷 張囡囡

上消化道出血(UGB)是乙型肝炎肝硬化的嚴重并發癥之一，如不予干預，再出血率約60%，病死率高。其病因主要為門靜脈高壓所致食管胃底靜脈曲張出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)，機制與肝組織纖維化及結節再生所致小血管扭曲變形，體循環大血管及內臟小血管收縮等因素所致血流阻力升高相關[1]。炎性因子及血管活性因子是糖尿病并發微血管病變重要病因之一，或是肝硬化門靜脈高壓形成的誘導因素。本研究以乙型肝炎肝硬化UGB患者為觀察對象，通過監測一氧化氮(NO)、血管內皮素(ET)、降鈣素原(PCT)、炎癥因子超敏C反應蛋白(hsCRP)指標，探討其疾病特點及發病機制，現報道如下。

資料和方法

一、一般資料

收集我院2011年4月至2016年3月首次乙型肝炎肝硬化并UGB住院患者38例，其中合并2型糖尿病(T2DM)18例，另取慢性乙型肝炎(CHB)患者20例為對照組。入組患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]，T2DM患者符合《中國2型糖尿病防治指南(2010年版)》[3]。其中食管胃底靜脈曲張出血(EVB)+T2DM組男性15例，女性3例；EVB組男性18例，女性2例；CHB組男性18例，女性2例；三組性別差異無統計學意義。

二、入組標準

(一)納入標準 ①病毒學基礎為乙型肝炎病毒；②出血組為肝硬化門靜脈高壓患者，首次UGB患者，出血原因為肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血；③均口服核苷類似物藥物抗病毒；④CHB組病毒及生化學應答；④EVB早期再出血：出血控制后72 h～6周內出現活動性出血；⑤20歲<年齡<70歲；

(二)排除標準 ①住院日小于6周；②維持口服鹽酸普萘洛爾、卡維地洛片等降門靜脈壓藥物及血管活性藥物；③既往內鏡下治療患者；④入院前2周應用抗生素患者；⑤合并心腦血管及腎臟疾病、風濕免疫性疾病、高血壓、惡性腫瘤等疾?。虎拊袐D；⑦死亡；

三、治療方法

出血組均給予醋酸奧曲肽注射液(1 mL∶0.2 mg 吉林一心制藥)0.1 mg靜脈輸注(iv)后維持50 μg/h微量泵泵入5 d降門靜脈壓；注射用血凝酶(1 U/支，蓬萊諾康藥業)1 U靜脈輸注(iv)后予1 U肌肉注射(im)1次/6 h、維生素K1注射液(1 mL∶10 mg 蕪湖康奇制藥有限公司) 10 mg+酚磺乙胺注射液(2 mL∶0.5 g 山東方明藥業)0.75 g iv 1次/d止血；注射用泮托拉唑鈉(8 mg/支河北智同制藥)80 mg iv 2次/d抑酸；另外給予補液、抗炎、保肝、預防肝性腦病、白蛋白支持、預防電解質紊亂等對癥治療，血紅蛋白低于60 g/L患者給予輸濃縮紅細胞治療。

四、觀察指標及檢測方法

一般情況：年齡、Child-Pugh評分、出血方式(嘔血率)、休克指數(shock index,心率/收縮壓)、UGB病情嚴重程度分級[4]、早期再出血率；實驗室檢測指標：NO、ET、PCT、hsCRP；檢測方法：NO測定采用重氮法，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。ET測定：采用放射免疫法直接測定，試劑盒由中國人民解放軍總醫院科學技術開發中心放射免疫所提供。檢測方法同說明書；PCT及hsCRP采用酶聯法檢測；均由我院檢驗科完成。

五、統計學分析

結 果

一、出血組一般情況比較(見表1)

二、三組NO、ET、PCT、hsCRP比較

UGB-T2DM中NO水平最低，ET、PCT、hsCRP水平最高,組間比較及兩兩比較，差異有統計學意義(P<0.05)。(見表2)

表1 出血組一般情況比較

注：計量資料組間比較t檢驗：P年齡<0.05，PChild-Pugh<0.05，P休克指數<0.05；計數資料組間比較χ2檢驗：P病情嚴重程度分級<0.05

表2 三組NO、ET、PCT、hsCRP比較

注：組間比較PNO<0.05,PET<0.05，PPCT<0.05，PhsCRP<0.05

討 論

肝硬化UGB是肝病科常見危重癥之一，糖尿病可增加其不良預后風險。本研究顯示首次乙型肝炎肝硬化UGB患者中，合并糖尿病者出血年齡較早，Child-Pugh分級及休克指數較高，病情嚴重程度高，提示血糖升高是肝硬化UGB的危險因素及預測不良預后的重要指標之一。

NO及ET是重要的血管活性因子，與糖尿病心腦血管疾病、腎病密切相關[5]。Matsumoto等[6]發現ET在收縮腸系膜動脈表達增加，并通過誘導一氧化氮合酶抑制劑抑制NO分泌。Sartoretto等[7]研究顯示，在雌性大鼠中，抗衡主動脈平滑肌對腎上腺素縮血管反應下降與抑制一氧化氮合酶活性促進ET釋放并上調蛋白激酶C(PKC)活性相關。韓新強等[8]發現布加綜合征下腔靜脈血液中ET顯著升高，認為血管內皮損傷與下腔靜脈隔膜形成有關。本研究結果顯示NO與ET呈負相關，并且在肝硬化UGB合并糖尿病患者中表達顯著異常，其次為nonT2DM出血組及CHB組，提示肝硬化UGB患者血管調節機制紊亂，血管分布及形態異常，出血前及出血時為高反應狀態，NO及ET是評估病情及預后的重要指標。

PCT和hs CRP均為重要的炎性標志物，是慢性炎性疾病、血栓形成、心腦血管及腫瘤的預測因子，與糖尿病微血管病變相關[9]。本研究結果顯示，PCT及hsCRP在乙型肝炎肝硬化UGB合并糖尿病患者顯著升高，可能原因(1)出血前后持續慢性炎性反應；(2)門靜脈高壓患者側枝循環形成，凝血系統紊亂，或存在微小血栓形成；(3)感染是肝硬化UGB嚴重并發癥之一，高血糖是機體感染的重要誘因及抗感染治療失敗的重要因素，合并糖尿病組繼發感染率高。

綜上所述，乙型肝炎肝硬化UGB合并糖尿病患者病情重，預后差，血管活性因子及炎性因子異常表達，高血糖或為門靜脈高壓形成及進展重要危險因素。另外，由于本研究入選樣本量較少，不能完全準確反映總體情況，且由于醫療技術限制無法開展內鏡下相關治療，無法評估出血性質及曲張程度，擬進一步與上級醫院聯合開展相關研究內容，為臨床提供更多的數據支持。