服用托伐普坦治療引起的血漿滲透壓升高對慢性心力衰竭患者預后的影響研究

劉靜，李家富，鄒立力

本研究創新點：

托伐普坦對多種原因引起的非低容量性低鈉血癥有顯著療效，且不增加尿鈉和鉀的丟失，不造成腎臟損害，但在使用時需嚴格檢查血鈉水平及腎功能，及時調整用藥劑量及方案，避免相關并發癥的發生。本研究分析了服用托伐普坦治療的慢性心力衰竭患者預后的影響因素，控制及預防上述因素對服用托伐普坦治療的慢性心力衰竭患者預后有一定改善價值。此外，本研究發現N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和血漿滲透壓聯合應用能提高預測特異度，在指導臨床用藥以及評估患者預后方面具有重要意義。

托伐普坦作為一種血管加壓素V2受體拮抗劑，不僅利尿效果強，還具有解決袢利尿劑引起的“利尿劑抵抗效應”的優點，其作用機制不同于常規利尿劑，與精氨酸加壓素（arginine vasopressin ，AVP）V2受體的親和力遠高于V1受體，屬于選擇性拮抗劑。通過抑制AVP與腎臟集合管V2受體結合，托伐普坦能增強自由水的清除以及尿液的排泄，降低尿液的滲透壓，發揮水利尿作用［1-2］。同時，托伐普坦不增加尿鈉和鉀的丟失，不造成腎臟損害，對多種原因引起的非低容量性低鈉血癥亦有顯著療效［3-4］。已有大量臨床研究證實托伐普坦可糾正低鈉血癥、增加尿量、減輕心力衰竭患者體質量，能有效改善心力衰竭患者癥狀。但研究表明，應用托伐普坦治療慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）會引起患者血漿滲透壓升高［5］，且有研究證明血漿滲透壓升高會引起機體一系列不良反應［6］。由此可知，服用托伐普坦患者血漿滲透壓的變化極可能提示患者預后狀況的改變，有作為臨床監測預后指標的潛力，但血漿滲透壓受多方面因素影響，單獨診斷恐有不足。基于此，本研究分析CHF患者各項指標對預后的影響程度以及預測能力，從而探討服用托伐普坦治療的CHF患者較為有效簡單的預后監測指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月西南醫科大學附屬醫院心內科收治的需服用托伐普坦治療的CHF患者（患者伴有非低容量性、非急性低鈉血癥，血鈉水平＜135 mmol/L）83例為研究對象。納入標準：（1）患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［7］中慢性失代償性心力衰竭的診斷標準且美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；（2）超聲心動圖顯示左心室射血分數（LVEF）＜45.0%或舒張早期左房室瓣E峰流速與A峰流速比值（E/A）＜1.2；（3）患者遵循醫囑長期服用的托伐普坦為主要用藥。排除標準：（1）慢性腎臟?。–KD）分級2級以上，以及肝功能不全；（2）安裝有輔助循環裝置或1年內進行過冠狀動脈旁路移植術（CABG）；（3）入院前1個月內發生血栓事件（下肢靜脈血栓、腦梗死、肺栓塞）。本研究經西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審核批準通過，所有患者自愿參與本研究，簽署知情同意書。

1.2 治療藥物的選擇 患者均使用《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［7］中推薦的抗心力衰竭藥物治療，包括利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑〔血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、醛固酮拮抗劑〕、β-受體阻滯劑、擴血管藥（硝酸酯類）以及洋地黃等正性肌力藥，同時根據病情服用托伐普坦（浙江大冢有限公司，商品名蘇麥卡，規格：15 mg），給藥途徑：口服，給藥時間：早餐后半小時，給藥劑量：首次劑量15 mg/d，24 h后根據患者耐受情況可將劑量增加至30 mg/d，服藥期間若無較嚴重的口渴、乏力、大便干燥、血糖水平升高（比平時升高2.0 mmol/L）及尿頻（日間＞6次，夜間＞2次）則可繼續增加藥量，但最大劑量為60 mg/d。患者服用托伐普坦治療過程中應注意：（1）若無特殊情況（水鈉潴留明顯，出現連續3 d體質量增加，或是藥物不敏感）不應增用其他利尿劑；（2）根據《慢性心力衰竭診斷治療指南》［8］對患者進行常規治療；（3）患者若有其他伴隨疾病應積極治療，但藥物治療過程中，應在保證患者安全的情況下避免選用對血漿滲透壓有影響的藥物。

1.3 臨床資料收集 歸納整理患者入院時性別、年齡、體質量、體質指數（BMI）、疾病類型、NYHA心功能分級（Ⅲ級：患者平日生活明顯受限，從事低于一般勞作強度的活動即可出現心力衰竭表現，可有夜間陣發性呼吸困難；Ⅳ級：任何日常勞動均不能正常進行，休息狀態可出現心力衰竭癥狀）、心率、血壓、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、乳酸脫氫酶同工酶1（LDH1）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、每搏量、肺動脈壓（PAP）、LVEF及服藥情況，記錄托伐普坦治療前及隨訪1年時血紅蛋白、肌酐、血糖、血鉀、血鈉、血氯、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、血漿滲透壓及24 h尿量。

1.3.1 實驗室檢查指標測定 患者均于晨起空腹抽取靜脈血10～12 ml，由同一位檢測人員，采用同一臺機器，相同檢測試劑及規范步驟進行相應生化檢驗。采用貝克曼庫爾特LH755全自動血液分析儀測定血常規，采用日立7600全自動生化分析儀測定肌酐、電解質水平，采用電化學發光免疫分析儀（型號為羅氏cobas-610）測定cTnT、NT-proBNP水平，采用酶連續法（上海超研生物科技有限公司試劑盒）測定LDH1、CK-MB水平。血漿滲透壓=2×（血鈉+血鉀）（mmol/L）+血糖（mmol/L）+尿素氮（mmol/L），結果判定：＜280 mmol/L為低滲，280～310 mmol/L為正常，＞310 mmol/L為高滲。于入院后第2天清晨8：00開始記錄尿量，到次日8：00截止，記錄24 h尿量。

檢測實驗室檢查指標的檢測人員在得出檢測結果過程中，對患者的預后均不知情。對于存在分歧和可能錯誤的檢測結果，進行重新檢測予以確定，仍舊無法明確結果則將問題提交上級醫師進行探討。

1.3.2 超聲心動圖檢測方法 晨起1 h后，未進食狀態下，患者處于20 ℃環境中，采用飛利浦epiq-7超聲儀，頻率設定為2～4 MHz，測定患者心率、心臟大小、LVEF、PAP。LVEF采用simpson法測量，PAP由公式（4V2+右心房壓）計算得出，V為右房室瓣最大反流速度。以上所得的結果均由同一位超聲科醫生測量，通過這些檢查所得結果來評估心臟功能狀態。

1.4 隨訪 自規范化治療即日起進行為期1年的門診隨訪，截至2018-03-06。隨訪周期為每4周1次，終點事件為：患者隨訪期間因心力衰竭再次住院、非致死性心肌梗死、心血管死亡和全因死亡等。根據患者是否發生上述情況，或出現其他病情加重情況，將患者分為預后不良及預后良好。刪失值定義為：隨訪過程中退出或失訪，因與心力衰竭無關而死亡。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，正態分布的計量資料以（±s）表示，治療前后的比較采用配對t檢驗；計數資料采用相對數表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；服用托伐普坦治療的CHF患者預后影響因素分析采用單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析；各指標對服用托伐普坦治療的CHF患者預后的判斷價值繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（AUC），截取最佳截斷值，計算靈敏度及特異度，AUC比較采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入院時CHF患者一般資料 83例CHF患者，其中男52例，女31例；年齡50～75歲，平均年齡（62.5±9.6）歲；體質量（60.7±9.5）kg；BMI（26.7±3.0）kg/m2；疾病類型：冠心病合并心房顫動39例，冠心病合并高血壓31例，擴張型心肌病13例；NYHA心功能分級：Ⅲ級50例，Ⅳ級33例；心率（87±18）次/min；收縮壓（111±18）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；舒張壓（69±10）mm Hg；cTnT（0.27±0.16）μg/L；LDH1（238±31）U/L；CK-MB（5.46±2.23）μg/L；每搏量（50.0±2.9）ml；PAP（37±2）mm Hg；LVEF（38.0±3.6）%；服藥情況：螺內酯32例，ACEI/ARB 32例，β-受體阻滯劑29例，呋塞米26例，硝酸酯類24例，托拉塞米19例，洋地黃15例。

2.2 托伐普坦治療前及隨訪1年時實驗室檢查指標比較 托伐普坦治療前及隨訪1年時患者血紅蛋白、肌酐、血糖、血鉀、血氯水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；隨訪1年時患者血鈉、血漿滲透壓、24 h尿量較托伐普坦治療前升高，NT-proBNP水平較托伐普坦治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 隨訪結果及服用托伐普坦治療的CHF患者預后情況 83例患者參與隨訪，失訪6例，77例完成隨訪的患者預后良好52例，預后不良25例。隨訪過程中11例患者發生非致死性心肌梗死，10例患者出現新發心肌梗死，4例患者發生出院后心血管死亡。服用托伐普坦治療的CHF患者2個月生存率為93.8%，4個月生存率為84.2%，6個月生存率為77.0%（見圖1）。

2.4 服用托伐普坦治療的CHF患者預后影響因素單因素Cox比例風險回歸模型分析 以服用托伐普坦治療的CHF患者預后（賦值：預后良好=0，預后不良=1）為因變量，以性別（賦值：男=0，女=1）、年齡、體質量、BMI、疾病類型（冠心病合并心房顫動=0，冠心病合并高血壓=1，擴張型心肌病=2）、NYHA心功能分級（Ⅲ級=1，Ⅳ級=2）、心率、收縮壓、舒張壓、cTnT、LDH1、CK-MB、每搏量、PAP、LVEF、血紅蛋白、肌酐、血糖、血鉀、血鈉、血氯、NT-proBNP、血漿滲透壓、24 h尿量為自變量，代入單因素Cox比例風險回歸模型，結果顯示，NYHA心功能分級、cTnT、CK-MB、PAP、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓與服用托伐普坦治療的CHF患者預后有關（P＜0.05，見表2）。

2.5 服用托伐普坦治療的CHF患者預后影響因素多因素Cox比例風險回歸模型分析 以服用托伐普坦治療的CHF患者預后（賦值：預后良好=0，預后不良=1）為因變量，以單因素Cox比例風險回歸模型分析有差異的變量NYHA心功能分級、cTnT、CK-MB、PAP、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓為自變量，代入多因素Cox比例風險回歸模型，結果顯示，cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓為服用托伐普坦治療的CHF患者預后的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.6 ROC曲線分析 cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓預測服用托伐普坦治療的CHF患者預后的AUC分別為0.74、0.67、0.80、0.83（見表4、圖2）。NT-proBNP聯合血漿滲透壓預測服用托伐普坦治療的CHF患者預后的AUC為0.87，高于NT-proBNP（Z=2.706，P=0.048） 及 血 漿 滲 透 壓（Z=3.124，P=0.032） 的AUC，其靈敏度為88.9%，特異度為83.5%。

表1 托伐普坦治療前及隨訪1年時實驗室檢查指標比較（±s，n=77）Table 1 Comparison of laboratory results of CHF patients before and after 1-year treatment with tolvaptan

表1 托伐普坦治療前及隨訪1年時實驗室檢查指標比較（±s，n=77）Table 1 Comparison of laboratory results of CHF patients before and after 1-year treatment with tolvaptan

注：NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體

肌酐（μmol/L）時間 血紅蛋白（g/L）血糖（mmol/L）血鉀（mmol/L）血鈉（mmol/L）血氯（mmol/L）NT-proBNP（ng/L）血漿滲透壓（mmol/L）24 h尿量（ml）治療前 126±15 138±22 5.4±1.1 3.87±2.15 133±3 105±9 1 703±902 294±14 1 055±315隨訪 1 年 131±18 129±25 5.9±2.2 3.94±2.24 139±4 102±8 1 522±681 308±10 2 456±433 t配對值 1.616 0.260 1.649 0.205 10.535 1.841 53.022 7.401 23.827 P值 0.108 0.795 0.101 0.838 ＜0.001 0.067 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

圖1 服用托伐普坦治療的CHF患者的生存曲線Figure 1 Survival curve of patients with CHF treated by tolvaptan

表2 服用托伐普坦治療的CHF患者預后影響因素單因素Cox比例風險回歸模型分析Table 2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of the prognostic factors for patients with CHF treated by tolvaptan

3 討論

目前，對CHF治療后短期及長期療效的探討已成為臨床工作的熱點及難點。托伐普坦的應用對非低容量性低鈉血癥的CHF患者有較好療效，但其應用后的長期狀態尚不明確，對其危險因素及預后指標的探索也并不深入［9］。因此，本研究分析了服用托伐普坦治療的CHF患者發生不良預后事件的危險因素，進一步探討了血漿滲透壓聯合臨床指標預測患者預后的應用價值。血漿滲透壓升高可以導致機體多個臟器功能障礙，本研究對77例完成隨訪的患者的數據進行分析，25例預后不良，其中11例患者發生非致死性心肌梗死，10例患者出現新發心肌梗死，4例患者發生出院后心血管死亡。臨床用藥雖仔細合理，但仍不可避免地出現多種并發癥（肺淤血、腎前性少尿等）［10-11］。服用托伐普坦治療心力衰竭的過程中，常伴發口渴、大便干燥表現，亦出現較為嚴重的精神神經癥狀，常表現為淡漠、嗜睡，也可表現為煩躁甚至譫妄［12］。究其原因，可能是血漿滲透壓升高引起滲透壓感受器興奮，刺激大腦皮質產生渴覺，大便干燥則主要是血漿滲透壓升高后腸壁重吸收水分增加所致；血漿滲透壓升高對腎功能有很大影響，并隨血漿滲透壓進一步升高癥狀逐漸加重［13］，這些研究結果均提示血漿滲透壓的變化與服用托伐普坦治療的患者遠期預后相關。

表3 服用托伐普坦治療的CHF患者預后影響因素多因素Cox比例風險回歸模型分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of the prognostic factors for patients with CHF treated by tolvaptan

表4 cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓預測服用托伐普坦治療的CHF患者預后的價值Table 4 Value of cTnT，LVEF，NT-proBNP and plasma osmotic pressure in predicting the prognosis of patients with CHF treated by tolvaptan

圖2 cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓預測服用托伐普坦治療的CHF患者預后的ROC曲線Figure 2 ROC curve of cTnT，LVEF，NT-proBNP and plasma osmotic pressure in predicting the prognosis of patients with CHF treated by tolvaptan

LVEF為常用心臟彩超指標，代表血液在體內的循環速度，LVEF越小，循環速度越慢，機體代謝物沉積時間延長，因而LVEF能反映病情嚴重程度［14］。此外，研究結果亦說明LVEF越小，對患者不良預后的影響程度越大［15］，本研究結果與其相符。臨床常用心肌酶譜檢查指標主要包括cTnT及NT-proBNP，本研究多因素Cox比例風險回歸分析提示cTnT和NT-proBNP可以作為評估服用托伐普坦治療的CHF患者預后的潛在指標，這與傅永平等［16］研究結果一致，其升高原因可能是心肌細胞處于應激狀態，當心臟功能失代償時，會有一部分受損細胞將其釋放入血，最終引起cTnT和NT-proBNP水平升高。托伐普坦作用于腎臟遠端小管，減少水的重吸收，導致血液濃縮，且對電解質代謝無影響，因此電解質水平有所上升，也導致了血漿滲透壓的上升［17］，故而CHF患者服用托伐普坦后，其電解質水平均有所上升。

為進一步分析比較cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓4個因素對服用托伐普坦治療的CHF患者預后預測的價值，本研究繪制ROC曲線，結果顯示NT-proBNP和血漿滲透壓的AUC較高，LVEF則較低，對于服用托伐普坦治療的CHF患者預后的判斷，NT-proBNP和血漿滲透壓是較為準確的指標，同時NT-proBNP聯合血漿滲透壓預測服用托伐普坦治療的CHF患者預后的AUC為0.87，高于NT-proBNP及血漿滲透壓的AUC，對預測服用托伐普坦治療的CHF患者預后不良更具診斷價值，因此可以通過NT-proBNP聯合血漿滲透壓的方式，針對臨床上原發或繼發高滲血癥的CHF患者提供用藥指導，將近一步改善CHF的預后。

綜上所述，cTnT、LVEF、NT-proBNP、血漿滲透壓為服用托伐普坦治療的CHF患者預后的獨立影響因素，臨床上可以將NT-proBNP聯合血漿滲透壓作為預測指標，指導臨床用藥，對可能威脅CHF患者預后的因素進行早期干預，提高患者的生活質量。同時，本研究也存在一定的局限性，樣本量較少，且納入指標不全，可能對結果有一定影響。今后需擴大樣本量對本研究結果進行進一步驗證。此次參與研究的患者個人體質存在差異，且有一部分患者在研究期間服用過多種藥物，其對結果的影響無法預測，因此需設計更具前瞻性的研究方法。

作者貢獻：劉靜、李家富進行文章的構思與設計，數據收集；鄒立力進行研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋，負責文章的質量控制及審校；劉靜進行數據整理，撰寫論文；李家富進行統計學處理，論文的修訂，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。