罕見“三重綜合征”1例并文獻復習

曹敏玲，池曉玲，蔣俊民

患者，女，49歲，身高151 cm，體質(zhì)量42.3 kg，既往無乙肝病史。父親曾有乙肝、黃疸病史，因肝癌去世，其弟弟亦有乙肝及黃疸病史。2017年7月無明顯誘因下逐漸身體消瘦(體質(zhì)量降低2.5 kg )，后出現(xiàn)身目黃染，伴有小便黃，呈濃茶樣，陶土樣大便，量少，納差，上腹部脹悶不適， 自行服用胃藥(具體不詳)后無緩解。2018年2月10日身目黃染加重，門診篩查肝炎分型均陰性，進一步行腹部CT增強掃描示：肝S4段小囊腫;肝右葉小斑點狀鈣化灶;肝門區(qū)淋巴管輕度擴張;膽囊結石。進一步行上腹部MR示：(1)早期肝硬化，脾大，胃底靜脈曲張；肝內(nèi)多發(fā)囊腫；膽囊未見顯示，肝S4段小囊腫可能(圖1)；(2)磁共振胰膽管造影(MRCP)示膽總管胰上端未見顯影，意義待查 ；(3)膽總管胰腺上段管壁疑增厚。于2月11日住院治療，查自身免疫性肝病(AIH)示：SSA/52KD抗體陽性，抗gb210抗體陽性，抗線粒體M2抗體陽性；免疫全套示：免疫球蛋白A 4.29 g/L,免疫球蛋白G 28 g/L,免疫球蛋白M 5.25 g/L；肝穿刺病理提示：肝細胞水腫，點狀壞死及碎片狀壞死，匯管區(qū)較多淋巴細胞浸潤，膽管淤積，伴早期肝硬化形成，符合病毒性肝炎或者自身免疫性肝炎改變。免疫組化及特殊染色結果：Glypican-3(-),Hepatocyte(+),CD34血管(+)，CK19(膽管+)，Ki-67(散在+)，p53(-)，CEA(-)，CD10(-)，PAS(-)。診斷為重疊綜合征：AIH+原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)。 因護肝治療后肝功能好轉不明顯,3月初行內(nèi)窺鏡下逆行膽管造影術(ERCP)+鼻膽管引流，引流2周后黃疸癥狀減輕不明顯，進一步行鼻膽管造影顯示：膽總管無擴張，肝內(nèi)膽管稀疏、僵直；膽管造影考慮：硬化性膽管。出院后堅持熊去氧膽酸(UDCA)250 mg、甘草酸二胺口服，每日3次。治療后門診復查肝功能提示：膽紅素進行性升高(由122 升至153 μmol/L)，凝血功能均正常。7月21日復查上腹部MRCP：肝內(nèi)膽管走行正常，輕度擴張，肝總管及膽總管上段顯影不清，膽囊未見明確顯影，胰管顯影良好，未見明顯擴張(圖2)。胃鏡提示：胃內(nèi)多發(fā)潰瘍，未予激素治療，維持甘草酸二胺及熊去氧膽酸治療。7月22日復查總膽紅素上升至158 μmol/L，結合MRCP結果，以及患者長期陶土樣大便，考慮為三重綜合征：AIH+PBC+原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)。以PSC為主，調(diào)整熊去氧膽酸250 mg ，每日4次。7月31日復查肝功能較前好轉，總膽紅素下降至128.1 μmol/L，后病情穩(wěn)定出院，1個月后黃疸較前進一步消退，患者自訴無特殊不適。

圖1 上腹部MR增強表現(xiàn) 圖2 上腹部MRCP表現(xiàn)

討論AIH是由異常自身免疫反應介導的肝實質(zhì)炎性病變,多發(fā)于女性, 以高丙種球蛋白血癥、血清抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)等陽性和對免疫抑制治療應答為特點[1]。本病為遺傳傾向疾病，存在相關基因的人群能在特定的環(huán)境、藥物、感染等因素影響下發(fā)病。常伴肝外其他自身免疫性疾病(如甲狀腺炎)[2]。由于25%的AIH患者可能出現(xiàn)AMA-M2陽性而可能與PBC混淆，但AIH的組織病理以肝細胞損害為主、膽管損害很少[3]。值得注意的是當患者同時具備AIH與PBC的臨床與病理學特點時，應考慮AIH/PBC重疊綜合征。本例患者肝穿刺病理同時存在肝細胞界面炎性反應及匯管區(qū)膽汁淤積表現(xiàn)，故病理考慮AIH+PBC重疊。

PBC多見于中年女性，早期無癥狀或輕微皮膚瘙癢，肝內(nèi)淤膽進行性加重，常常伴高膽固醇血癥而發(fā)生皮膚黃色瘤，多伴其他自身免疫性疾病(Sj?gren綜合征、慢性風濕性關節(jié)炎、慢性自身免疫性甲狀腺炎等)，晚期可進展為肝硬化、門脈高壓、腹水等特征。實驗室檢查可有膽管系酶血清ALP、GGT等明顯升高，IgM升高，ESR加快，血總膽固醇升高[4]。AMA是PBC特異性最高的自身抗體。無癥狀PBC陽性率約88.1%，有癥狀PBC約為92.8%。目前已知PBC患者中AMA的亞型之一抗M2的陽性率最高，可高達95%[5]。肝臟組織學特點包括，中等小葉間膽管或間隔膽管顯示慢性非化膿性破壞性膽管炎或小膽管消失[6]。同時， 也發(fā)現(xiàn)UDCA的療效與PBC的病理分期是明顯相關的，在PBC早期應用UDCA的效果較好，若PBC已達Ⅲ～Ⅳ期，則加大UDCA劑量也不能使患者的癥狀及肝功能改善[7]。本例患者病理分期已達Ⅲ～Ⅳ期，理論上若以PBC為主，加大UDCA劑量難以見到生化學改善，而該患者加大劑量后生化學應答良好，更加支持重疊PSC診斷。

PSC是一種以膽管進行性炎性反應、增生和纖維化為特征的慢性膽汁淤積性肝病,最終進展到肝硬化,有10%～30%的患者將發(fā)展為膽管癌[8]。本病多見于青年男性,男女比例為2∶1,大多數(shù)患者伴隨有炎性腸病(inflammatory bowel disease, IBD) 。發(fā)病機制目前尚無定論,可能與免疫機制失調(diào)、基因易感性和膽管上皮細胞功能紊亂有關[9]。ERCP及MRCP發(fā)現(xiàn)膽道串珠樣或肝內(nèi)膽管枯樹枝樣改變是診斷PSC的金標準[10]。PSC最具特征性的組織病理改變是膽管周圍“洋蔥皮樣”改變,表現(xiàn)為纖維組織圍繞小膽管呈同心圓樣排列,但此特征性病理改變很少見,僅見于10%的PSC 患者[11]。Ig4相關性膽管炎(IAC)是新近發(fā)現(xiàn)的病因不明的膽道疾病，其生化和膽管形態(tài)特征與PSC相同，經(jīng)常累及肝外膽管，對抗炎治療有應答，往往與自身免疫性胰腺炎及其他纖維化狀態(tài)關聯(lián)，特點是血清IgG4升高和膽管與肝組織中IgG4陽性漿細胞浸潤[12]。本例患者MRCP可見肝內(nèi)膽管稀疏、僵直，此為類枯樹枝樣改變，為診斷PSC的金標準，IgG4陰性，暫不考慮為IAC。UDCA藥物治療PSC能改善患者的臨床癥狀及生化指標，除了并發(fā)膽管癌的患者，肝臟移植仍然是治愈PSC的惟一選擇[13]。綜上所述，患者從肝臟病理及膽管造影結果提示同時具備AIH+PBC+PSC的經(jīng)典表現(xiàn)，故明確診斷為罕見的“三重綜合征”。

臨床上，AIH+PBC+PSC三種免疫性肝病重疊極其罕見[14]。一般來說以AIH+PBC或者AIH+PSC多見[15]。PBC與AIH重疊發(fā)病的混合型，以及AMA陰性、ANA陽性、ALT又較高的PBC診斷比較困難[16]。但PBC時AIP、GGT、IgM及血清膽固醇遠比AIH時高。抗M2及肝活檢更具有重要的鑒別意義[17]。PSC因有慢性淤膽性肝病特點，故需與原發(fā)性膽汁性肝硬化鑒別[18]。要點是PSC好發(fā)男性，IgM不高或稍高，AMA陰性，p-ANCA陽性，更重要的是通過MRCP/ERCP及肝活檢鑒別[19]。患者肝活檢病理提示PBC+AIH，MRCP又可見肝內(nèi)膽管改變，肝外膽管顯影不清，結合陶土樣大便，直接膽紅素比值明顯升高，存在梗阻性黃疸，又與PSC診斷吻合。PSC可與AIH重疊，表現(xiàn)為兩者病變特征。比較罕見的是PBC與PSC重疊，病例數(shù)較少，需要MRCP/ERCP及病理同時證實。故結合肝臟病理及多個影像學檢查，均符合三重疊免疫性肝病的特征。UDCA屬于親水性膽汁酸，經(jīng)代謝進入機體可成為優(yōu)勢膽汁酸，占體內(nèi)總膽汁酸的40%～50%。具有免疫調(diào)節(jié)、細胞保護與利膽作用, 機制表現(xiàn)為增加內(nèi)生膽汁酸分泌，同時減少內(nèi)生膽汁酸的潛在細胞毒作用；能阻礙炎性細胞因子的產(chǎn)生，還可以保護細胞膜穩(wěn)定，同時降低異常HLA抗原的生成。 對于單純PSC的患者，一般推薦最大劑量為20～30 mg·kg-1·d-1，并未出現(xiàn)明顯不良反應。本例患者予以25 mg·kg-1·d-1治療后，生化指標較前逐步好轉，觀察1個月未見明顯不良反應。故對于PSC為主的“三重綜合征”的患者，可以嘗試加大UDCA的劑量改善肝功能。