靜息態fMRI觀察基于中國人腦模板的慢性失眠患者島葉功能連接

申延蕊，李中林，武肖玲，鄒 智，王恩峰，竇社偉， 閆峰山，張紅菊，李永麗

(1.河南省人民醫院放射科，4.神經內科，5.健康管理科，河南 鄭州 450003；2.河南省神經病學影像診斷與研究重點實驗室，河南 鄭州 450003；3.鄭州市中醫院放射科，河南 鄭州 450007)

慢性失眠(chronic insomnia, CI)臨床常見，可導致日間疲勞、嗜睡、情緒障礙等[1]。靜息態fMRI多種分析方法已用于CI患者腦功能改變的病理生理機制研究[2]，已有學者[3-4]通過功能連接分析方法發現CI患者島葉功能連接異常腦區主要與情緒及認知相關，但與其他功能腦區如記憶、軀體運動等的相關性并不清楚。人腦結構與種族、性別、年齡相關，存在潛在誤差及腦區位置差異[5]。本研究采用以中國人腦建立的模板進行空間標準化，以島葉為ROI，探討CI患者島葉與全腦的功能連接情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月—12月河南省人民醫院確診的22例CI患者(CI組)，男4例，女18例，年齡23～57歲，平均(42.2±10.4)歲。納入標準：①符合《精神障礙診斷與統計手冊》(第5版)[6]中對CI的診斷標準；②年齡20～60歲；③漢族，右利手；④匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)≥8分，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)<17分，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)>7分；⑤完成WHO-UCLA詞語學習記憶量表。排除標準：①嚴重軀體或精神性疾病；②酒精、毒品、煙草依賴史；③MR檢查禁忌證；④MR檢查前2周內接受任何藥物治療；⑤妊娠、哺乳期及月經期女性。

同期收集年齡、性別、受教育年限與CI組相匹配的23名正常志愿者(對照組)，男10名，女13名，年齡21～53歲，平均(37.3±9.4)歲。納入標準：①睡眠質量良好，1周內無熬夜史；②年齡20～60歲；③漢族，右利手；④頭部常規MRI未發現器質性病灶；⑤完成WHO-UCLA詞語學習記憶量表；⑥PSQI<8分，HAMA<7分，HAMD<7分。排除標準同CI組。本研究獲得河南省人民醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者均簽署MR檢查知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Prisma 3.0T MR掃描儀，64通道頭顱線圈。掃描時以海綿墊固定頭部，并使用醫用耳塞降低噪音，囑受試者仰臥、閉目，保持平靜，盡量不產生思維活動。首先行全腦常規T1W、T2W軸位掃描，以排除顱腦器質性病變。fMRI掃描采用GRE-EPI序列，TR 1 500 ms，TE 30 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩陣112×112，層厚2 mm，無層間隔，共掃描72層，掃描時間6 min 30 s。采用磁化強度預備梯度回波(magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequences， MPRAGE)序列采集3D T1W腦結構像，TR 2 300 ms，TE 2.26 ms，翻轉角8°，FOV 256 mm× 256 mm，矩陣100×100，層厚1 mm，無層間隔，共掃描192層，掃描時間5 min 21 s。

1.3 數據處理 采用Matlab 2013軟件中基于DPABI V2.3(http://rfmri.org/dpabi)的DPARSF 4.3 Advanced Edition進行預處理，剔除前10個時間點圖像，進行時間校正、頭動校正、配準；使用SPM8軟件基于Chinese2020人腦模板對結構像進行腦灰質、腦白質、腦脊液分割，獲得轉換矩陣，將功能像空間標準化到Chinese2020模板，體素重采樣大小為3 mm×3 mm×3 mm；在DPARSF上進行平滑、去線性漂移、回歸協變量及時間濾波(帶寬0.01～0.08 Hz)。

采用sCBT2020_aal 模板(http://www.chinese-brain-atlases.org)，選取雙側島葉為ROI，生成種子點，提取種子點的時間序列值，與全腦其他體素進行功能連接分析。使用預處理過程分割的數據(wcl*.ing形式)進行平滑，以SPM8的ImCalc程序生成灰質模板，將以SPM8軟件對CI組與對照組功能連接值行兩樣本t檢驗后生成的spm.mat文件應用于灰質模板。經AlphaSim校正，以P<0.05、體素簇個數≥10個為差異有統計學意義。記錄CI組與對照組間功能連接有差異腦區的MNI坐標及Chinese2020坐標(sCBT坐標)。采用REST 1.8(http://restfmri.net/forum/index.php)軟件，提取CI組與對照組比較差異腦區的功能連接強度Z值，與瞬時記憶評分進行Pearson相關性分析。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。計量資料以±s表示，等級資料以中位數(上下四分位數)表示。CI組與對照組間年齡、受教育年限及WHO-UCLA詞語學習記憶量表評分比較采用獨立樣本t檢驗，性別比較采用χ2檢驗，PSQI、HAMA、HAMD評分比較采用Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

CI組與對照組間年齡、受教育年限、性別差異無統計學意義(P均>0.05)，CI組PSQI、HAMA、HAMD評分均高于對照組(P均<0.001)，2組間PSQI中的日間功能障礙、認知障礙評分和WHO-UCLA詞語學習記憶量表中的瞬時記憶評分差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表1。

與對照組比較，CI組患者右側島葉與雙側海馬、雙側海馬旁回、雙側額中回、右側顳中回、右側中央前回、左側顳下回、左側梭狀回、左側小腦后葉連接增強(P均<0.05，AlphaSim校正，表2、圖1)，CI組左側島葉與雙側海馬、雙側海馬旁回、左側顳下回、左側梭狀回、左側小腦后葉、右側小腦前葉連接增強(P均<0.05，AlphaSim校正，表3、圖2)；CI組患者無功能連接減低腦區。瞬時記憶評分與右側島葉—右側海馬、右側島葉—左側海馬、左側島葉—右側海馬及左側島葉—左側海馬的功能連接強度呈正相關(r=0.580、0.668、0.454、0.562，P均<0.05，圖3)。

表1 CI組與對照組臨床資料特征及神經心理學評分比較

表2 與對照組比較，CI組患者右側島葉功能連接增強腦區

注：P均<0.05(AlphaSim校正)

圖1 與對照組比較，CI組患者右側島葉功能連接增強腦區 圖2 與對照組比較，CI組患者左側島葉功能連接增強腦區

圖3 CI患者島葉—海馬功能連接強度與瞬時記憶評分相關性散點圖 A.右側島葉—右側海馬功能連接強度與瞬時記憶評分呈正相關； B.右側島葉—左側海馬功能連接強度與瞬時記憶評分呈正相關； C.左側島葉—右側海馬功能連接強度與瞬時記憶評分呈正相關； D.左側島葉—左側海馬功能連接強度與瞬時記憶評分呈正相關

3 討論

島葉為凸顯網絡的組成腦區，具有自我意識、情感調節、內臟感覺和感覺運動加工等功能。海馬屬于記憶網絡，參與記憶儲存與固化[7]；海馬旁回參與情緒記憶。CI患者左側海馬旁回局部一致性(regional homogeneity， ReHo)值增高，分析與失眠導致記憶損害、執行功能障礙有關[8]。島葉激活與厭惡表情有關，參與共情調節。海馬是突觸水平的片斷記憶及短時程記憶的編碼儲存區[7]。本研究結果顯示雙側島葉分別與左右側海馬、海馬旁回功能連接增強，其功能連接強度與瞬時記憶評分呈正相關。推測CI患者海馬結構受損造成瞬時記憶損害，繼而情緒記憶編碼和檢索功能產生障礙，為存儲記憶信息，海馬記憶功能代償性增強，以滿足瞬時記憶的存儲需要。

本研究發現島葉與左側顳下回、梭狀回、右側顳中回功能連接增強，這些腦區與視聽覺相關。顳中回為背側注意網絡的重要組成部分。研究[9]發現CI患者顳中回度中心度(degree centrality, DC)值升高，提示其存在自我意識過度覺醒、情緒調整異常方面的認知障礙。梭狀回屬于視覺認知網絡，與顳下回共同構成腹側視覺通路，參與物體、文字、面孔的識別，梭狀回的神經反應隨著悲傷刺激強度增加而增加[10]。推測CI患者焦慮情緒增高可能與梭狀回與認知負面傾向有關。根據高度覺醒理論，CI患者表現為皮層、皮層下腦結構的高度活動[11]。本研究結果亦提示CI患者視聽覺相關腦區存在過度激活，支持高度覺醒理論。

本研究臨床神經心理學量表結果提示CI患者存在日間功能障礙。研究[11]發現CI患者在清醒時前額葉18F-FDG代謝減低，推測睡眠不足可導致前額葉低代謝，使CI患者白天出現疲勞感。前額葉作為默認網絡的重要組成腦區，與丘腦背內側核共同組成覺察系統，參與大腦產生自發意識及內省性活動。另有研究[12]發現前額葉去甲腎上腺素水平隨著清醒時間延長而下降，推測CI患者前額葉存在高度活動。本研究顯示右側島葉與雙側額中回功能連接增強，神經心理學量表提示CI患者存在認知障礙，推測長期失眠可導致認知功能損害及情緒反應增加，而機體為維持日間的清醒狀態，前額葉皮層功能代償性增強，以協調對內外環境的感知。

表3 與對照組比較，CI組患者左側島葉功能連接增強腦區

注：P均<0.05(AlphaSim校正)

中央前回與本體運動和位置感覺的神經沖動有關，屬于軀體運動皮層。研究[13]報道，CI患者雙側中央前回Reho值增高。本研究結果表明,右側島葉與右側中央前回功能連接增強，為CI患者入睡前軀體感覺敏感性增加的理論[14]提供了影像學依據。

小腦屬感覺運動網絡，小腦前葉參與感覺運動控制，后葉參與高水平認知功能，蚓部參與情緒加工。研究[15]發現CI患者雙側小腦后葉低頻振幅值減低。本研究結果為右側島葉與左側小腦后葉功能連接增強，左側島葉與左側小腦后葉、右側小腦前葉功能連接增強，推測小腦參與睡眠的調控。

本研究的不足：①未分析左、右側島葉與腦皮層功能連接存在差異的原因，左側島葉的魯棒性較低[16]，關于左、右側島葉連接腦區的差別原因有待進一步研究；②樣本量較少。