中國人群帕金森病患者灰質萎縮：采用中國人腦圖譜Chinese2020的基于體素的形態學研究

賈秀琴，高 帥，張衛國，蔣 濤

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院放射科，北京 100020)

帕金森病(Parkinson disease， PD)是一種慢性進行性神經退行性疾病[1]，可伴有灰質結構異常。基于體素的形態學(voxel-based morphometry, VBM)研究[2-3]結果表明，PD患者大腦皮質和皮層下核團[4]可發生萎縮，但也有研究[4]認為PD患者丘腦體積增加，或PD患者灰質體積無任何改變[5-6]。分析其原因，除PD患者年齡、病程和疾病嚴重程度等異質性因素以外，基于不同人群的腦圖譜也可能導致結果的差異。人類大腦結構在不同人群中，如不同種族、不同年齡及不同性別之間，均存在較大差異。Chinese2020(http://www.chinese-brain-atlases.org)是一種典型的中國人腦圖譜(Chinese brain template, CBT)，其空間分辨率高達1 mm×1 mm×1 mm[7]，可減少中國人群腦結構配準過程中的解剖變異，提高檢測準確率[7-9]。MNI152是基于高加索人腦結構構建的標準腦圖譜[10]，其空間分辨率為2 mm×2 mm×2 mm，是目前最廣泛使用的腦模板。本研究通過與MNI152腦圖譜比較，探討基于中國人群Chinese2020腦圖譜在PD患者灰質體積改變方面的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年12月—2017年6月我院收治的15例PD患者(PD組)，男8例，女7例，年齡56～77歲，平均(64.8±7.5)歲，受教育年限(7.93±4.35)年。納入標準：①符合英國腦庫PD診斷標準[11]；②抗PD藥物治療有效；③無精神疾病史，無腦損傷史；④右利手；⑤無PD家族史。排除標準：①MRI禁忌證；②藥物濫用或依賴等病史；③MRI發現顱腦器質性病變；④圖像質量差，不符合后處理要求。PD組患者統一PD評定量表-Ⅲ(unified Parkinson's disease rating scale， UPDRS-Ⅲ)為(23.07 ± 7.08)分，H-Y殘疾程度分期為1.70±0.46，用藥量換算成每日左旋多巴等效劑量(levodopa-equivalent doses daily， LEDD)為(210.27±140.99)毫克/日。

同期招募性別和年齡與PD組匹配的15名健康志愿者為對照組，男8名，女7名，年齡55～70歲，平均(59.8±5.2)歲，受教育年限(13.20±3.73)年。采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment， MoCA)測量受試者的一般認知能力。本研究經我院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Verio Megnetom 3.0T MR掃描儀，8通道頭部相控陣線圈。常規掃描T2W和液體衰減反轉恢復(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列以除外腦器質性病變。以三維磁化準備快速梯度回波(three dimensional magnetization-prepared rapid gradient echo，3D-MPRAGE)序列采集全腦高分辨T1W結構像，TR 1 900 ms，TE 2.19 ms，翻轉角9°，FOV 256 mm× 256 mm，層厚1 mm，層間距0.5 mm，共176層，體素大小為1 mm×1 mm×1 mm。

1.3 圖像處理

1.3.1 VBM分析 采用統計參數圖12(statistical parametric mapping 12， SPM 12，http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)對圖像進行預處理和統計分析。首先將T1W結構像分別按照Chinese2020和MNI152圖譜中的組織概率密度圖，分割成灰質、白質和腦脊液圖像；隨后對分割后圖像進行空間標準化，其中Chinese2020空間的圖像體素大小為1 mm×1 mm×1 mm，MNI152空間的體素重采樣為2 mm×2 mm×2 mm；最后對經過雅克比行列式調制后的灰質體積圖像，進行全寬半高為8 mm的空間平滑。將灰質、白質和腦脊液的體積相加，計算顱內總容積(total intracranial volume， TIV)。

應用SPM 12中的一般線性模型，以受教育水平為協變量，采用雙樣本t檢驗統計PD組與對照組間全腦灰質體積差異，MNI152空間中，P<0.001(未校正)，團塊>100個體素的腦區為差異有統計學意義的腦區；由于MNI152空間的體素大小是Chinese2020空間體素的8倍，Chinese2020空間中，統計閾值取P<0.001(未校正)，團塊>800個體素。計算灰質體積有差異腦區的灰質占比，即灰質體積占整個差異腦區(包括灰質、白質和腦脊液)容積的百分比。

1.3.2 腦結構測量 首先在原始空間(T1W腦結構圖像)測量PD組和對照組原始腦結構，然后分別測量標準化至Chinese2020和MNI152空間后的腦結構，測量以下4個數據：前聯合(anterior commissure， AC)—后聯合(posterior commissure， PC)距離、腦長度(前—后)、腦寬度(左—右)和腦高度(上—下)，并計算寬度/長度、高度/長度和高度/寬度[7]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。計量資料以±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗。以雙因素重復測量方差分析比較兩組原始空間與標準化到Chinese2020和MNI152空間后7個腦結構指標的差異，兩兩比較采用Bonferroni法，以檢驗標準化至2種標準化空間后腦結構與原始空間的形變情況。以獨立樣本t檢驗比較配準至Chinese2020和MNI152腦圖譜的灰質占比的差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

PD組與對照組間性別構成相同，年齡差異無統計學意義(t=1.943，P=0.620)。PD組與對照組的TIV分別為(1 421.14±122.35)mm3和(1 491.23±109.16)mm3，差異無統計學意義(t=1.665，P=0.107)。PD組患者受教育年限(t=3.561，P=0.001)和MoCA評分[(22.00±3.53)分，t=3.834，P<0.001]均低于對照組[(26.87±1.36)分]。

2.1 腦結構測量結果 PD組和對照組配準到Chinese2020空間的腦結構形變小于配準到MNI152空間形變。PD組和對照組原始空間與MNI152空間中，7種腦結構測量指標(AC—PC距離、腦長度、腦寬度、腦高度、寬度/長度、高度/長度和高度/寬度)差異均有統計學意義(P均<0.05)；原始空間與Chinese2020空間比較，PD組腦寬度和高度/寬度、對照組腦寬度差異有統計學意義(P均<0.05)，其他腦結構測量指標差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1、2。

2.2 VBM結果 與對照組比較，配準到MNI152空間后，PD組患者出現灰質體積萎縮的腦區包括雙側顳葉并擴展至同側腦島/海馬/海馬旁回、左側枕上回/楔葉/楔前葉和右側殼核；配準到Chinese2020空間后，除上述腦區外，右側額中回亦可見灰質體積萎縮，體素個數較多；見表3、圖1。配準到Chinese2020空間的灰質占比為(61.50±5.09)%，顯著大于配準到MNI152空間的灰質占比(39.5±8.96)%，差異有統計學意義(t=2.502，P=0.037)。

3 討論

Chinese2020是由首都醫科大學宣武醫院牽頭，首次基于一組多中心大規模數據開發的中國人3D結構腦圖譜[7]。該模板定義了中國人標準腦空間，并為不同年齡段和性別的中國人群構建了概率腦圖譜。中國人與高加索人大腦形態結構存在明顯差異。與高加索人的腦結構相比，中國人腦結構具有較小的長度和高度，而寬度相當，這使得中國人的腦結構看起來更“圓”[7]。本研究采用基于中國人腦結構構建的Chinese2020腦圖譜，觀察中國人群PD患者大腦灰質結構的異常改變，結果發現，與基于高加索人腦結構構建的MNI152腦圖譜比較，基于Chinese2020圖譜進行空間標準化后腦結構發生形變更小、所識別腦區灰質占比更高，提示對中國PD患者而言，采用Chinese2020圖譜比西方腦圖譜形變更小、分割更準確，能更有效、準確地檢測灰質結構萎縮，從而更好地表征中國人群的大腦形態學特征[7-9]。

表1 PD組原始空間、Chinese2020空間、MNI152空間腦結構測量指標比較(±s，n=15)

表1 PD組原始空間、Chinese2020空間、MNI152空間腦結構測量指標比較(±s，n=15)

空間AC-PC距離(mm)腦長度(mm)腦寬度(mm)腦高度(mm)寬度/長度高度/長度高度/寬度原始空間26.41±1.11162.65±7.41137.99±6.4396.37±2.250.85±0.050.59±0.030.70±0.03MNI152空間29.54±2.15*184.34±3.67*147.89±4.60*119.59±2.40*0.80±0.02*0.65±0.01*0.81±0.03*Chinese2020空間26.23±2.12159.76±5.28134.37±4.37*99.05±6.850.84±0.040.62±0.050.74±0.06*F值17.948144.44058.255127.22312.0499.56623.427P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：*：與原始空間比較，P<0.05

表2 對照組原始空間、Chinese2020空間、MNI152空間腦結構測量指標比較(±s，n=15)

表2 對照組原始空間、Chinese2020空間、MNI152空間腦結構測量指標比較(±s，n=15)

空間AC-PC距離(mm)腦長度(mm)腦寬度(mm)腦高度(mm)寬度/長度高度/長度高度/寬度原始空間25.79±2.07161.98±4.04139.80±5.7197.11±2.130.86±0.030.60±0.020.70±0.04MNI152空間29.53±0.37*183.77±0.73*149.65±0.63*119.85±0.72*0.81*0.65*0.80±0.01*Chinese2020空間26.04±0.36159.78±1.05135.12±0.28*101.18±1.110.85±0.010.63±0.010.75±0.01F值15.73784.38427.003125.6696.49610.42723.362P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：*：與原始空間比較，P<0.05

圖1 與對照組比較，PD組患者灰質體積萎縮的腦區 A.基于MNI152腦圖譜； B.基于Chinese2020腦圖譜

本研究采用2種腦圖譜均發現PD患者雙側顳葉并擴展至同側腦島/海馬/海馬旁回、左側枕上回/楔葉/楔前葉和右側殼核灰質體積萎縮。根據經典的皮層紋狀體回路學說，由于投射到殼核的黑質多巴胺神經元變性，導致殼核中的多巴胺減少[12]，殼核體積萎縮可能與PD患者運動癥狀有關。除運動癥狀外，PD患者常伴有非運動功能異常，如認知功能下降和自主神經功能異常；對注意力、執行功能和記憶力加工至關重要的內側顳葉、額-枕網絡的灰質體積減少可能與其認知功能下降有關[13-14]。內側顳葉是大腦學習和記憶的重要腦區，其結構損傷會導致相應的記憶功能受損。此外，本研究采用Chinese2020圖譜還發現右側額中回腦體積亦萎縮。既往研究[14-15]發現，PD早期階段就已經出現額葉皮質體積萎縮，并與PD患者執行功能異常有關。腦島結構改變可能與PD患者自主神經功能調節機制異常有關[16]。

本研究存在以下局限性：首先，PD患者和對照組之間腦結構存在潛在差異，宜使用PD特異性腦圖譜進行進一步研究；其次，樣本量相對較小，未能對PD患者進行分組細化。

總之，本研究結果表明，基于中國人群的神經影像學研究應該使用CBT(即Chinese2020)，以更準確、有效地獲取檢測結果。

表3 與對照組比較，基于Chinese2020和MNI152腦圖譜PD組患者灰質體積萎縮腦區