醫用鎳鈦記憶合金在微創介入領域的應用

尹玉霞，王魯寧，郝樹斌，顏秉運，曹明昆，張海軍

1. 生物醫用材料改性技術國家地方聯合工程實驗室，山東 德州 251100；2. 北京科技大學 材料科學與工程學院，北京100083；3. 山東省醫療器械產品質量檢驗中心，山東 濟南 250101

引言

鎳鈦形狀記憶合金（Nickel Titanium Shape Memory Alloys，Ni-Ti SMA）是近幾十年發展起來的一種新型功能材料。與傳統生物醫用金屬材料（不銹鋼、鈷合金和鈦合金）相比，除了具有獨特的形狀記憶特性外，還具有超彈性、較好的耐腐蝕性、持久的耐疲勞特性和非磁性，并可以在人體溫度下進行響應和改變，因此廣泛應用于生物醫用領域如口腔、心腦血管、肝膽胸外、骨科等[1-2]。近年來，復雜精準的微創介入醫學治療對微型儀器和耗材提出了更精確可靠和功能多樣化的需求，為鎳鈦合金在微創介入領域的應用提供了巨大的機遇。

1 鎳鈦合金的功能特性

1.1 形狀記憶效應

大部分形狀記憶合金是通過熱彈性馬氏體相變而呈現形狀記憶效應的[3]。形狀記憶效應是指發生馬氏體相變的合金形變并留下較大的塑性變形后，被加熱到最終溫度以上，使低溫的馬氏體轉變為高溫的奧氏體進而回復到形變前形狀的現象[4]。熱彈性馬氏體相變過程表現為：當冷卻到馬氏體相與母相化學自由能平衡溫度以下馬氏體轉變開始的溫度時，在相交驅動力的作用下，相變才能開始。當在馬氏體狀態時（低溫狀態），鎳鈦合金較易變形，應力誘發馬氏體轉變, 晶界移動形成馬氏體單晶, 出現宏觀變形。當溫度達到馬氏體開始消失溫度以上時，鎳鈦合金開始恢復初始形狀，當溫度達馬氏體完全消失溫度后，鎳鈦合金完全恢復到初始的形狀[4]。

1.2 超彈性

超彈性是指試驗樣品在外加載荷的作用下能夠產生遠遠大于常規材料彈性極限的應變量，在外加載荷卸載后試樣的變形可以自動恢復[3]。鎳鈦合金由鎳原子與鈦原子以近似等原子比形成金屬間化合物，具有一般材料無法達到的形狀記憶效應和超彈性，能產生約600 MPa的恢復力。大多數的金屬材料的彈性通常低于0.5%，而鎳鈦形狀記憶合金可達到8%[4-5]。

1.3 抗腐蝕性

鎳鈦記憶合金具有很好的抗腐蝕性，按抗腐蝕性的分類標準其等級屬于極強級。鎳鈦記憶合金表面氧化后形成一層TiO2氧化膜，增加了鎳鈦合金表面層的穩定性，起到物理和化學屏障的作用。若干腐蝕實驗證實鎳鈦合金具有極強的耐腐蝕性，優于目前最好的醫用不銹鋼，其性能符合在體內應用的要求[6]。

1.4 耐磨損性

耐磨損性是指試樣在一定荷重的磨速條件下，單位面積在單位時間的磨耗。材料的耐磨損性能用磨耗量或耐磨指數表示，代表試樣抵抗機械磨損的能力。當器官或組織與材料相互作用時，鎳鈦合金較大的彈性應變可以大大減少材料的摩擦磨損[7]。

2 鎳鈦合金在微創介入醫學領域的應用

鎳鈦合金絲非常柔軟，順應性好，回復形變能力強，在介入手術中可起引導作用，用于制作各種導管、導絲和縫合針等。鎳鈦記憶合金制作的導管可以更大的彎曲角度精確地移動，使得復雜病變或新疾病類型的診斷和治療得以實施。此外，鎳鈦合金還用于制作各種血管內植入器械，包括外周血管支架、腦動脈瘤支架、主動脈覆膜支架、封堵器、靜脈濾器、遠端保護器、心臟瓣膜等[8]以及腔道內植入器械，包括消化道支架(食道、膽道、腸道等)、氣管支架 、耳道支架等[9-10]。按照使用方式，分為超彈性自膨脹型支架、記憶效應自膨式支架、記憶效應加溫膨式支架和記憶效應加溫收縮取出式支架。隨著人口老齡化加速，心腦血管疾病、糖尿病等疾病發病率越來越高，支架應用部位越來越廣泛，全球市場不斷增長，其中近一半的支架產品是由鎳鈦合金制成[10]。鎳鈦合金材料可制作臨床上大規模使用的介入器械產品，例如血管支架、封堵器、腔靜脈濾器、心臟介入瓣膜以及腔道內植入支架。下面對上述領域的介入器械的技術發展現狀進行詳細介紹。

2.1 外周血管支架

外周血管支架大多采用鎳鈦絲材以正反螺旋線交錯穿越的方式沿某一圓柱體狀的模具表面纏繞編織而成或者采用激光切割鎳鈦合金管材切割出復雜花樣排列的“單胞”，之后被擴展到需要的幾何尺寸加熱定型而成。產品主要用于治療外周血管狹窄，當輸送鞘管到達靶病變部位以后，撤回鞘管同時釋放支架。由于鎳鈦合金支架具有超彈性，因此能夠自行的恢復到其剛開始的形狀，同時把靶病變血管撐開。自膨式的鎳鈦合金支架與球擴支架（材料為316 L不銹鋼，鈷鉻合金或鉑銥合金等）相比具有很多的優點：支架的釋放精確性高，柔順性能更好，血管通過性佳，能隨體溫自行展開且變形均勻，對血管徑向支撐力恒定且柔和，從而很大程度地減小了對動脈壁的損傷，降低血管不良事件的發生[12]。另外，鎳鈦合金材料的血管支架較不銹鋼材料的血管支架的疲勞壽命高67%左右，核磁共振（MRI）兼容性更優越[6-7]，在外周動脈血管病變中應用廣泛。

目前臨床使用的鎳鈦合金外周血管支架以進口產品為主，國內僅有上海微創公司的CROWN支架。然而所有外周血管支架產品均為裸支架，表面沒有抑制平滑肌細胞增生的藥物涂層，這導致支架內再狹窄率高達20%～60%[13-14]。2017年3月，浙江歸創醫療研制的新型鎳鈦合金“藥物洗脫外周血管支架系統”正式通過國家創新醫療器械特別審批，用于治療髂動脈、股淺動脈和/或近端腘動脈的原發性狹窄或再狹窄病變，有望成為國內第一個載藥的外周支架產品。

2.2 腦動脈瘤支架

顱內血管中外膜較薄，脆性大，形狀迂曲，球擴支架在輸送和擴張過程中容易造成對血管形態的破壞，鎳鈦合金的高柔順性能夠順應各種形態的血管，配合彈簧圈的使用則可在治療腦動脈瘤的領域展現出強大的優勢[15]。在使用過程中將鎳鈦合金支架在腦動脈瘤的頸口處釋放，彈簧圈在腦動脈瘤的瘤腔內解脫，支架能夠對彈簧圈起支撐作用，防止其脫落[16]。目前臨床上應用較多的Enterprise和Solitaire支架均屬于閉環式支架，由激光雕刻的鎳鈦合金材料制成。鎳鈦合金激光雕刻支架是目前使用最多的顱內支架。該類支架具有較高的血管順應性，易通過迂曲的血管；有良好的柔韌性和徑向支撐力，不易發生形變；金屬網孔大，避免閉塞側支血管。

2.3 封堵器

封堵器用于治療先天性心臟病，已在臨床得到廣泛的應用[17]。主要有三種封堵器，分別為動脈導管未閉封堵器、室間隔缺損封堵器和房間隔缺損封堵器[18]。封堵器的主要結構為具有超彈性的鎳鈦合金絲編織而成的蘑菇狀裝置，由于該裝置內附有高分子薄膜，因此可以將左右心室或心房間的“漏洞”、主動脈與肺動脈之間的通道堵住[19]。介入封堵相較于外科手術而言，大大降低了手術風險和并發癥，目前國產產品已經實現對進口產品的替代[20]。

2.4 腔靜脈濾器

腔靜脈濾器由于其所處的下腔靜脈具有血管壁薄、張力大等特性，一般材料難以滿足要求，鎳鈦合金材料由于其具有超彈性，在腔靜脈濾器中發揮著重要作用[8,10]。腔靜脈濾器由自膨式鎳鈦合金絲編織或鎳鈦合金管激光雕刻成特定形狀，隨后被壓縮進輸送鞘內。當鞘管到達體內指定位置以后，撤回鞘管同時將濾器釋放在人體下腔靜脈中，最后將輸送鞘撤出體外，縫合穿刺點完成手術[21]。目前臨床上常用的是BARD公司鎳鈦合金絲編織的靜脈濾器和Boston公司的鎳鈦合金靜脈濾器。深圳先健公司研發的激光切割靜脈濾器是唯一一款國產腔靜脈濾器，具有較大的血栓捕捉容積和橫向的對稱性提供了血栓捕獲的穩定性。

2.5 心臟介入瓣膜

隨著人口老齡化越來越嚴重，主動脈瓣狹窄的發病率逐年升高，80歲以上老年人中40%會出現瓣膜鈣化和主動脈瓣退行性狹窄[22]。經導管主動脈瓣膜置換術可有效降低傳統外科手術并發癥，與此相關器械和技術的研究逐漸受到重視。自膨式人工瓣膜支架是將用牛心包制成的生物假體縫合在鎳鈦合金支架上面，插入過程使用一種專門設計的無須拆卸天然瓣膜的定位裝置。自膨式支架可以采用一種具有不同長度和厚度的框架設計以優化擴展到不規則的形狀。支架上部使假體錨定到主動脈壁，中央部分支撐閥門反過來又決定直徑，下部錨定假體用來消除由于其高徑向力主動脈瓣環遷移的問題[23]。經導管自膨式主動脈瓣膜置換系統的國產化進程正逐漸加快，北京樂普和蘇州杰成生產的介入人工生物心臟瓣膜可使主動脈瓣狹窄和關閉不全的瓣膜人工置換在心臟不停跳情況下快速釋放置換，目前已被我國原國家食品藥品監督管理局批準上市。

2.6 腔道內植入支架

采用鎳鈦合金材料制作的消化道支架(食道、膽道、腸道等)、氣管支架、耳道支架等腔道內植入支架也已廣泛應用于臨床[11,24]。鎳鈦合金易于加工的特性使得它可以用于制作更復雜的結構，滿足不同的臨床需求。郭建魁等[24]制備了一種可回收自膨式鎳鈦合金支架，可用于治療賁門失遲緩癥，解決了支架容易移位、容易造成黏膜損傷、撕裂及出血等技術問題。

2.7 其他潛在應用

鎳鈦合金還可以用于制作人造心肌。Shiraishi等[25]利用鎳鈦記憶合金螺旋彈簧的高彈性，高能量密度，靈活性和可擴展性開發了一種人造心肌，其能夠在表面不接觸血液的情況下進行來自心室外部的自然收縮。其適用于有心臟卒中的患者，以及心臟按摩，以便從心室顫動中恢復。他們還利用形狀記憶合金纖維開發出另一種機械循環支持裝置，用于輔助先天性心臟病患者的肺循環。

3 鎳鈦合金的長期安全性問題

對長期植入物而言，產品的安全性和可靠性是臨床應用的第一要求，鎳鈦記憶合金長期植入體內是否會對機體造成損害，目前仍存在爭議。1987年鎳被國際癌癥組織確認為第一類致癌物，其含量在體內變化會對機體的功能造成影響[26]。根據國際標準ISO 10993.5的要求，對L929細胞通過MTT評價法評價鎳離子的細胞毒性，同時用BiostarM-140s芯片(含14107個基因)方法進行比對。結果表明，雖然鎳鈦合金沒有對細胞產生毒性，但是已經在基因水平上對細胞功能產生了負面影響。而在臨床應用中也有多起鎳致敏的案例[27]。但是仍有大量研究顯示鎳鈦合金醫療用途具有足夠的生物相容性[28-30]。如何控制鎳鈦記憶合金中鎳離子的生成與溶出，并保證醫療器械產品使用的安全性仍是亟待解決的問題。國內外學者對此進行了大量研究，主要有兩大方向：一是對現有鎳鈦合金進行表面改性，抑制鎳離子的釋放，提高耐磨耐蝕性、生物相容性和生物活性等使用性能從而更適合于臨床應用的要求。除了各種無機材料、高分子材料被廣泛研究，某些氨基酸、蛋白質或生長因子也被改性到合金表面以便促進機體組織接受外來植入物并且盡快達成生理平衡[31-34]；二是加快開發新型不含鎳的形狀記憶β型鈦合金。國外的研究報道一種新型無鎳形狀記憶Times New Roman型鈦合金（Ti-31Nb-6Zr-5Mo，wt%）具有較低的接近骨組織的楊氏模量（44～48 GPa），良好的可塑性（20.6～26.7%）以及合適的抗拉強度（高于700 MPa），有望成為替代硬組織的醫用材料[35]。然而，基因芯片分析，細胞黏附試驗等細節性和系統性的研究在實際應用前還有待進一步研究。

4 研究展望

鎳鈦形狀記憶合金在醫學中的應用已有40年的歷史，其臨床使用的安全性和有效性得到了業內認可，應用范圍越來越廣泛。隨著我國人口老齡化程度日益嚴峻，生物醫用鎳鈦合金材料必將存在著巨大的市場前景。我們的科研人員應該進一步優化醫用鎳鈦合金成分設計，創新醫用鎳鈦合金材料的制備方法，開發柔韌性強、耐磨損耐腐蝕、抗疲勞強度、具有優良生物相容性的新型醫用鎳鈦合金材料。同時應進一步強化產品設計和加工成形，將先進加工技術特別是數字化三維重建技術用于形狀記憶合金醫療器械的加工，為患者精確設計并通過激光成形技術預制出個性化器械。