針刀松解術對類風濕關節炎肘關節僵硬患者關節液MMP-3、MMP-9、TIMP-1的影響

萬碧江,肖倩,許瑩,黃偉,陳麗川,段波

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針刀松解術對類風濕關節炎肘關節僵硬患者關節液MMP-3、MMP-9、TIMP-1的影響

萬碧江1,2,肖倩1,2,許瑩1,2,黃偉1,陳麗川2,段波2

(1.湖北中醫藥大學/針灸治未病湖北省協同創新中心,武漢 430061;2.武漢市中醫醫院風濕科,武漢 430014)

觀察針刀松解術對類風濕關節炎肘關節僵硬患者關節液中基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)含量變化,探討針刀松解術調控關節軟骨細胞外基質降解的作用機制。將60例類風濕關節炎肘關節僵硬患者分為A組、B組和C組,每組20例。A組采用中西藥基礎治療方案治療,B組在A組的基礎上采用電針治療,C組在A組的基礎上采用針刀松解術治療。觀察3組治療前后關節液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量變化,并比較臨床療效。C組總有效率為95.0%,B總有效率中80.0%,A組總有效率60.0%,3組總有效率比較,差異有統計學意義(＜0.05)。3組治療前關節液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比較差異無統計學意義(＞0.05)。3組治療后關節液中MMP-3、MMP-9含量較治療前降低(＜0.05),TIMP-1含量較治療前升高(＜0.05);C組治療后關節液中MMP-3、MMP-9含量低于A組和B組(＜0.05),TIMP-1含量高于A組和B組(＜0.05)。在中西藥治療基礎上,針刀松解術治療類風濕關節炎肘關節僵硬患者臨床療效顯著;可調節RA患者關節中MMP-1與TIMP-1的比例關系,降低MMP-1的表達,增加TIMP-1的表達,有效調控關節軟骨細胞外基質的降解。

針刺療法;電針;針藥并用;小刀針;關節炎,類風濕;肘關節

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是以反復發作的慢性小關節炎為主的自身免疫性疾病,以滑膜細胞增殖、炎性細胞浸潤、血管翳形成以及軟骨和骨的進行性破壞為特征[1]。若沒有早期診斷和治療,多數患者在發病兩年內可出現不可逆的骨關節破壞,造成關節畸形以及關節功能喪失。肘關節是人體重要的功能關節,一旦累及往往會嚴重影響患者的工作與生活[2]。筆者運用針刀松解術治療類風濕關節炎肘關節僵硬,同時檢測患者肘關節液中基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1),以進一步研究其作用機制。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

所有病例均來源于湖北中醫藥大學附屬醫院、武漢市中醫醫院門診及住院患者,嚴格按照納入標準選擇類風濕關節炎肘關節僵硬患者60例。將患者按照就診順序進行編號,在SPSS20.0中生成隨機數字表,將所有病例按照1:1:1的比例分配到A組、B組和C組,每組20例。3組性別、年齡、病程比較,差異無統計學意義(＞0.05),具有可比性。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

1.2 診斷標準

采用2010年美國風濕病學會(ACR)及歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)聯合頒發類風濕關節炎診斷標準[3]。凡同時符合以下內容中①②以及③④⑤3項中任1項者,可診斷為肘關節僵硬。①患者主訴肘關節疼痛以及活動受限;②最大屈曲位小于130°或最大伸直位大于30°;③肘關節的前后位和側位X線攝片顯示關節間隙變窄,橈骨頭骨贅形成,關節周圍骨質侵蝕性破壞,以及嚴重的骨質疏松;④肘關節CT平掃或三維重建顯示關節間隙變窄,橈骨頭骨贅形成,關節周圍骨質侵蝕性破壞,以及嚴重的骨質疏松;⑤肘關節MR檢查顯示關節間隙變窄,橈骨頭骨贅形成,關節周圍骨質侵蝕性破壞,以及嚴重的骨質疏松。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準,確診為類風濕肘關節強直的單側肘關節僵硬患者;②年齡15～65歲,性別不限;③簽署知情同意書,自愿接受針刀治療者。

1.4 排除標準

①不符合上述診斷標準和納入標準者;②晚期患者,關節嚴重畸形、關節功能Ⅳ級,或合并強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、痛風性關節炎、系統性紅斑狼瘡;③合并有心血管、肺部、肝臟、腎臟、造血系統等嚴重疾病以及嚴重關節癥狀外,如高熱不退、多發類風濕結節、間質性肺炎、腎臟淀粉樣變、縮窄性心包炎、中樞神經系統血管炎等需要使用糖皮質激素的患者;④長期服用有關治療RA的藥物,且在本研究前至少1周內未停用糖皮質激素、羥氯喹、柳氮磺吡啶、環磷酰胺、青霉胺和金制劑等免疫抑制藥的患者;⑤妊娠或哺乳期患者;⑥精神病患者;⑦懼怕針刀松解的患者;⑧有血友病、胃腸道疾病史和正常應用抗凝劑治療的患者;⑨體內有金屬或起搏器者。

2 治療方法

2.1 A組

采用中西藥基礎治療方案治療,中西藥基礎治療方案采用以甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)＋來氟米特(Leflunomide, LEF)及中藥制劑痹痛定膠囊。MTX,每周給藥1次,每次7.5～20 mg;配合服用葉酸(Vitamin Bc, VBc),每周在服用MTX后的第2天給藥1次,每次10～20 mg;LEF每日10～20 mg,分2次服用。中藥制劑痹痛定膠囊,每日9粒,分3次服用。服藥期間每月復查肝、腎功能及血常規。

2.2 B組

在A組的基礎上采用電針治療。取天柱、大椎,患側風池、曲池、曲澤、尺澤、手三里、小海,雙側少海、天井、清冷淵、合谷。患者取坐位,用75%乙醇棉球常規消毒,采用0.30 mm×40 mm華佗牌一次性無菌針灸針,垂直刺入皮下,行捻轉提插手法,針感以得氣為度。接G6805-2型電針治療儀,同側曲池、手三里接一對,同側曲澤、尺澤接一對,選連續波,頻率2Hz,強度以患者能耐受為度,留針30 min,快速出針。每日1次,6次為1個療程,休息1日后進行下1個療程的治療,共治療3個療程,完成治療后2周評定療效。

2.3 C組

在A組的基礎上采用針刀松解術。治療點選取肘關節外側的壓痛點、內側的壓痛點、前外側的壓痛點、前內側的壓痛點、后外側的壓痛點、后內側的壓痛點、鷹嘴尖部的壓痛點、橈側副韌帶起點、橈側副韌帶止點、尺側副韌帶起點、尺側副韌帶止點、前方關節囊、后方關節囊。取好合適的操作部位,選準部位,用1%利多卡因局部麻醉,采用漢章Ⅰ型針刀,按針刀進針四部規程進針,針刀經皮膚、皮下組織,達硬結處,縱疏橫剝2～3刀,范圍不超過0.5cm出針。上述治療點操作時,可以分次進行,每次選6～8個部位。治療結束后,局部消毒,加壓包扎,配合手法松解。患者取坐位,一助手握上臂,術者握前臂上段,做肘關節伸屈活動數次,在屈肘關節到達最大位置時,再做一次針刀手法學的彈撥手法,術后用石膏將肘關節固定在手法扳動后的伸直最大位置48 h,然后松開石膏,做主動肘關節屈伸功能鍛煉。針刀松解術每周治療1次,3次為1個療程,完成治療后2周評定療效。

3 治療效果

3.1 觀察指標

肘關節腔穿刺法,采取鷹嘴上入路穿刺法,屈肘45°,穿刺針自尺骨鷹嘴突近端穿過肱三頭肌肌腱刺入鷹嘴窩即進入關節腔,抽取關節液。在治療前及治療結束后2周抽取關節液。取關節液0.5 mL,無菌EP管中離心(5000 r/min)10 min,吸取關節液上清、標號、﹣20℃冰箱保存、待檢,采用雙抗體夾心ABC-ELISA法,MMP-3、MMP-9及TIMP-1定量ELISA試劑盒由杭州聯科生物技術股份有限公司提供。具體實驗步驟依試劑盒要求標準ELISA法進行。

3.2 療效標準

根據《中醫病證診斷療效標準》,統計疼痛、壓痛和功能障礙項目治療前后分數變化,按尼莫地平法計算療效指數,求得各項的平均值后評定臨床療效。療效指數=[(治療前評分－治療后評分)/治療前評分]×100%。

痊愈:疼痛等癥狀全部消失,肘關節功能活動正常,局部壓痛消失,評分改善在96%～100%。

顯效:主要癥狀緩解或消失,肘關節功能活動基本恢復,局部稍有壓痛感,不影響日常工作及學習,評分改善在75%～95%。

有效:主要癥狀部分有所緩解,肘關節功能活動有所改善,局部壓痛感較前有所減輕,可參加較輕工作,評分改善在30%～74%。

無效:不適癥狀改善不明顯,評分改善在30%以下。

3.3 統計學方法

采用SPSS20.0軟件進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,組內治療前后比較采用配對樣本檢驗,組間比較用單因素方差分析;計數資料采用卡方檢驗;等級資料及方差不齊的計量資料采用非參數檢驗。以＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 3組臨床療效比較

3組臨床療效比較,經分析,差異有統計學意義(=17.11,＜0.01)。C組總有效率為95.0%,B組總有效率為80.0%,A組總有效率60.0%;3組總有效率比較,差異有統計學意義(＜0.05);C組優于A組及B組(＜0.05),表明針刀總有效率明顯優于B組及A組。

表2 3組臨床療效比較 [例(%)]

注:與C比較1)＜0.05

3.4.2 3組關節液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比較

由表3可見,治療前3組關節液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比較差異均無統計學意義(＞0.05)。治療后3組關節液中MMP-3、MMP-9含量較治療前降低(＜0.05),TIMP-1含量較治療前升高(＜0.05),C組關節液中MMP-3、MMP-9含量低于B組及A組(＜0.05),TIMP-1含量高于B組及A組(＜0.05)。

表3 3組關節液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1含量比較 (±s,mg/L)

注:與同組治療前比較1)＜0.05;與A組比較2)＜0.05;與B比較3)＜0.05

4 討論

類風濕關節炎(RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病,其病理改變為關節滑膜的慢性炎癥、增生,形成血管翳,侵犯關節軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等,造成關節軟骨和骨性關節面的破壞,最終導致關節畸形和功能喪失[4]。本病在任何年齡段均可發病,以35～50歲成年人多見,且女性發病率為男性的3倍[5]。肘關節病變的發生率為25.7%,肘關節是人體重要的功能關節,一旦累及往往會對患者的日常生活工作造成嚴重影響[6]。西醫一般采用非甾體抗炎藥、糖皮質激素及免疫抑制劑或免疫療法[7],中醫藥治療多采用中藥內服、外敷、針灸等方法[8],均能改善癥狀,但對關節畸形和強直療效較差[9]。針刀治療肘關節強直療效確切,創傷小,能顯著改善患者的肘關節活動度[10-11]。近年來眾多學者認為基質金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMPs)與RA發病之間有著密切聯系[12],為了研究針刀松解術治療RA肘關節僵硬的作用機理,筆者觀察了患者肘關節液中MMP-3、MMP-9及TIMP-1的變化,從金屬基質蛋白酶平衡的原理探討針刀治療的作用機制。

研究表明,炎性滑膜炎是RA的主要病理學基礎,且該過程由多種細胞參與,其中滑膜襯里層成纖維樣細胞過度增殖和分泌,產生MMPs[13],MMPs與MMPs組織抑制劑(tissue inhibitor of MMPs, TIMPs)系統失衡在RA關節骨與軟骨破壞中具有重要作用[14-15]。MMPs可降解關節軟骨與骨中的膠原、蛋白多糖及其他的細胞外基質大分子,促進血管翳對軟骨的侵襲,而關節的損傷主要來源于增生的血管翳對于關節軟骨的侵襲,造成累及周身關節的增生性和侵蝕性滑膜炎[16-17]。MMPs常以酶原形式存在,可由成纖維細胞、內皮細胞、中性粒細胞等多種細胞合成,被激活后存在于細胞外基質中。MMPs在RA骨質和關節軟骨破壞過程中起重要作用,其中MMP-3、MMP-9起主導地位,MMp-3酶原首先被激活,活化后的MMP-3再激活MMP-9等其他酶原[18-19]。TIMP是MMPs的天然抑制物,對MMPs活性具特異性抑制作用,而TIMP-1則屬于MMPs主要抑制性物質,主要作用機制為高效結合MMPs形成復合體,從而阻斷活性發揮進程[20]。經過針刀松解術治療后,隨著患者肘關節活動度的逐漸改善,MMP-3、MMP-9的水平下降,TIMP對MMPs的抑制作用增強,MMPs與TIMPs系統失衡隨之恢復。

針刀松解術是一種安全有效的微創療法,可以直接針對肘關節周圍的粘連點進行治療,從而使關節活動度加大[10]。針刀直接松解前內側和前外側壓痛點可以直接改善患者的伸肘功能;松解后內側及后外側以及鷹嘴尖部壓痛點,主要改善患者的屈肘功能;松解內側壓痛點能有效改善伸肘和旋后功能;松解橈側副韌帶起止點、尺側副韌帶起止點能改善伸肘和旋前功能[21-22]。與開放性手術比較,微創化的針刀松解術在麻醉下松解軟組織之間的粘連,可以迅速改善患者關節的活動度,具有創傷小,療效穩定,費用少的優點,是類風濕關節炎關節僵硬患者治療的首選方法之一[23-24]。本研究結果顯示,針刀松解術能取得很好療效,在降低 MMP-3、MMP-9表達和提高TIMP-1表達方面均優于電針治療與基礎治療。因此,針刀體松解術治療可調節RA患者關節中MMP-1與TIMP-1的比例關系,降低MMP-1的表達,增加TIMP-1的表達,有效調控關節軟骨細胞外基質的降解,可能是其治療RA作用機制之一。

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The Effect of Acupotomy on Synovial MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 in Rheumatoid Arthritis Patients with Elbow Joint Stiffness

-1,2,1,2,1,2,1,-2,2.

1./,,430061,; 2.,,430014,

To investigate the effect of acupotomy on synovial matrix metalloproteinase-3 (MMP-3), matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) contents in rheumatoid arthritis patients with elbow joint stiffness and explore its mechanism of action in regulating the degradation of extracellular matrix of articular cartilage.Sixty rheumatoid arthritis patients with elbow joint stiffness were randomized to groups A, B and C, with 20 cases in each group. Group A received basic Chinese and Western medication treatment. Groups B and C received acupuncture and acupotomy, respectively, in addition to the basic treatment. Synovial MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 contents were measured in the three groups before and after treatment. The clinical therapeutic effects were compared.The total efficacy rate was 95.0% in group A, 80.0% in group B and 60.0% in group C. There was a statistically significant difference in the total efficacy rate among the three groups (＜0.01). There were no statistically significant pre-treatment differences in synovial MMP-3, MMP-9 and TIMP-1 contents between the three groups (＞0.05). Synovial MMP-3 and MMP-9 contents decreased and TIMP-1 content increased in the three groups after treatment compared with before (＜0.05). Synovial MMP-3 and MMP-9 contents were lower and TIMP-1 content was higher in group C than in groups A and B (＜0.05).On the basis of Chinese and Western medication treatment, acupotomy has clinically a marked therapeutic effect in rheumatoid arthritis patients with elbow joint stiffness. It can regulate the proportion of MMP-1 to TIMP-1 in RA joints, decrease MMP-1 expression, increase TIMP-1 expression and effectively modulate the degradation of extracellular matrix of articular cartilage.

Acupuncture therapy; Electroacupuncture; Acupuncture medication combined; Acupotomy; Arthritis, rheumatoid; Elbow joint

1005-0957(2019)01-0089-05

R246.2

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2019.01.0089

2018-05-15

武漢市臨床醫學科研項目(WZ14C01)

萬碧江(1975—),男,副主任醫師,Email:1135359260@qq.com

黃偉(1982—),男,副主任醫師,Email:13986083982@qq.com