小細胞肺癌合并低鈉血癥的研究進展

胡 雪 綜 述，張新偉 審校

（天津醫科大學腫瘤醫院生物治療科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060）

低鈉血癥（hyponatremia）是肺癌患者最常見的電解質紊亂,特別是小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者[1]。不同的研究報道，小細胞肺癌患者低鈉血癥的發生率為16.5%～44%[1-3]。有關指南提出，低鈉血癥定義為：血清鈉濃度低于135 mmol/L，根據不同的嚴重程度可分為輕度：130～134 mmol/L，中度 120～129 mmol/L 和重度＜120 mmol/L[4]。相關文獻報道[5]伴有低鈉血癥的肺癌患者的院內死亡率高于沒有低鈉血癥的肺癌患者,并且差異非常顯著（P＜0.001）。所以及時正確的診斷和治療肺癌尤其是SCLC患者所伴發的低鈉血癥,其意義至關重要。本文就SCLC伴發低鈉血癥的機制、臨床表現、預后和治療進展進行綜述。

1 SCLC患者低鈉血癥的發生機制

1.1 抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH） 一項在106位惡性腫瘤患者進行的前瞻性研究表明[6]：不適當的抗利尿激素分泌綜合征（SIADH）占幾乎所有低鈉血癥病因的三分之一。不同的實體瘤均可發生SIADH，但在SCLC中的發病率較高[7]。在肺癌患者中，其他肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、急性呼吸衰竭或正壓通氣也是造成SIADH的原因[8]。有研究顯示[9]SCLC細胞系可產生精氨酸加壓素（AVP)，AVP主要作用于腎臟遠曲小管和集合小管上皮細胞管周膜上的V2受體，使腺苷酸環化酶活化，增加腎小管上皮細胞內環磷酸腺苷（cAMP）水平，使細胞膜上水孔蛋白-2磷酸化，水通道開放從而促進水的重吸收，產生抗利尿作用導致稀釋性低鈉血癥。Sun等[10]在新診斷為SCLC的194例患者中進行的一項前瞻性研究表明低鈉血癥組血漿AVP濃度顯著高于正常鈉組（P=0.002),并且血清鈉和AVP 呈負相關（r=-0.244，P=0.001)。

1.2 腦鹽消耗綜合征（cerebral salt-wasting syndrome,CSWS） SCLC在初步診斷時，約20%～30%發生腦轉移[11]。SCLC患者中發生低鈉血癥的原因多是由于AVP分泌不足引起的SIADH。然而，相關研究表明[12]其他內分泌激素，如心房利鈉肽（ANP）也被發現在低鈉血癥的形成中起作用，ANP主要在心房和心室肌細胞中產生，通過促進腎臟鈉和水分泌并刺激血管舒張來調節鹽水平衡；該研究指出ANP可以通過SCLC細胞異位分泌，并且與低鈉血癥的形成有關。目前，很少有關于ANP與SCLC患者低鈉血癥關系的研究，尤其是腦轉移患者。Sun等[10]在新診斷為SCLC的194例并有51例合并有腦轉移患者中進行的一項前瞻性研究表明小細胞肺癌低鈉血癥發生率高，特別是腦轉移患者，在SCLC患者中，血清鈉與血漿 ANP（r=-0.171，P=0.017）呈負相關；在腦轉移亞組中，血鈉和ANP也呈負相關（r=-0.399，P=0.004），并且腦轉移患者低鈉血癥發生率（21/51，41.18%）明顯高于無腦轉移患者（37/143，25.87%）（P=0.040），對于腦轉移亞組，低鈉血癥亞組血漿ANP水平與正常鈉亞組相比有統計學差異（P=0.013），但血漿AVP水平無統計學意義（P=0.099），所以ANP可能在SCLC腦轉移患者發生低鈉血癥時起主導作用。

1.3 癌癥治療藥物相關低鈉血癥 有關病例報告已經表明，用長春瑞濱、環磷酰胺或甲氨蝶呤化療方案治療的患者更可能發生低鈉血癥[13-15]。最近一項關于伊立替康治療先前接受小細胞肺癌治療的II期研究[16]表明伊立替康聯合順鉑化療顯示了初治30例小細胞肺癌（SCLC）患者的有效性，但其頻繁的3級非血液學毒性中就包括低鈉血癥（6.6%）。另一項關于卡鉑在非小細胞肺癌中的應用研究中，Ma及其同事發現[17]卡鉑的使用與低鈉血癥的發生顯著相關，作用機制可解釋為攝入過量水分降低血清鈉濃度。一項納入實體瘤患者以評估低鈉血癥與靶向治療相關性的前瞻性隨機III期臨床試驗[18]研究結果顯示聯合使用布立尼布、西妥昔單抗（63.4）和布立尼布、帕唑帕尼（31.7）治療實體瘤患者所觀察到的低鈉血癥發生率最高，而阿法替尼的發生率最低（1.7）；與抗表皮生長因子受體藥物（RR 1.12）相比，血管生成抑制劑與重度低鈉血癥的RR為2.69。Hulse等[19]描述了第一例nivolumab治療患有惡性黑色素瘤的43歲男性時誘導的腎上腺炎，并導致原發性腎上腺衰竭，且伴有低鈉血癥的發生。盡管ACTH缺乏患者可出現低鈉血癥，但也應進行腎素，醛固酮和ACTH的檢測來評估原發性腎上腺衰竭的可能性。最初形成該假設的是在一項研究[20]中患者出現繼發于免疫檢查點抑制劑誘導的垂體炎引發的隱匿性ACTH缺陷，這是公認的ipilimumab治療并發癥。雖然還沒有大量研究顯示生物治療與小細胞肺癌的相關性，但生物治療在癌癥患者治療中與低鈉血癥的風險顯著增加有關，因此，在臨床治療和前瞻性研究中，應用新靶向藥物(特別是抗血管生成藥物)及免疫抑制劑治療的患者，應對血清鈉進行準確和頻繁的監測，以便快速診斷和糾正這種電解質紊亂。

1.4 其他 某些癥狀包括腹瀉和嘔吐，以及使用某些藥物如利尿劑、血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑等進行相關治療，胃腸道或腎臟損傷時的耗竭狀態或急劇減少的鈉攝入量均可導致低鈉血癥的發生，此外高蛋白血癥、高磷血癥癥狀也會出現假性低鈉血癥[6]，這些都有可能是SCLC的伴隨癥狀。目前對于SCLC發生低鈉血癥機制仍不明確，需要進一步的研究及探討以減輕癌癥所伴隨的不良反應帶給患者的痛苦。

2 SCLC低鈉血癥患者臨床特點

48 h內血清鈉離子濃度降至正常水平以下，則為急性，如果超過48 h，則為慢性，這是允許大腦啟動適應性機制的時間截點[33],急性低鈉血癥患者可能會出現不同的癥狀，這些癥狀與頭痛、惡心、嘔吐和肌肉痙攣等非特異性癥狀以及如心動過緩、高血壓、體溫調節受損、腦疝、痙攣、昏迷等危及生命的疾病等有所不同。慢性低鈉血癥通常是無癥狀的，嚴重的可能會導致虛弱、惡心、嘔吐和食欲不振。有關研究[7]表明長期患者低鈉血癥甚至輕度至中度低鈉血癥可出現步態和注意力不足、跌倒、骨質流失和骨折等癥狀。所以及時鑒別癌癥尤其是SCLC患者合并的低鈉血癥至關重要。

3 SCLC患者發生低鈉血癥的預后研究

低鈉血癥可能是潛在腫瘤的標志物，并有助于早期發現癌癥。但是低鈉血癥是否是SCLC患者最先出現的臨床癥狀，目前尚不清楚[21]。丹麥首都哥本哈根的一項對全科醫生進行血清鈉測量的較大型研究顯示[22]，低鈉血癥患者肺癌（IRRs 5.24，95%CI：2.17～12.63）和頭頸部癌（IRRs 4.99，95%CI：3.49～7.15）的發病率在1年內與非低鈉血癥患者相比（IRRs 1.81，95%CI：1.76～1.85）有所增加。Louise等[23]對16 220名首次診斷為低鈉血癥且未診斷為癌癥患者進行了一項大型隊列研究，并通過標準化發病比率（SIR）量化隨后癌癥診斷的相對風險，結果顯示：低鈉血癥診斷后的前六個月被診斷為癌癥的風險顯著增加，尤其是肺癌（SIR 17.14，95%CI：15.15～19.32），腦（SIR 13.52，95%CI：8.90～19.66）的 SIR 增加了10倍，而且在較年輕的年齡組最顯著：0～29歲（SIR8.71，95%CI：2.82～20.28），30～49 歲（SIR3.16，95%CI：2.26～4.31），50～69 歲（SIR 2.29，95%CI：2.10～2.48）和 70+歲（SIR 1.35，95%CI：1.27～1.44），除黑色素瘤和基底細胞癌外，幾乎所有類型的癌癥的發生率均增加，而且這些癌癥的特點是沒有明顯的早期癥狀。盡管低鈉血癥作為癌癥標志物的相關性僅被稀少地研究，但是低鈉血癥是一種潛在特定癌癥的早期預測因子已在上述相關研究中被提及。不僅如此，低鈉血癥與癌癥患者較差的預后也密切相關。一項旨在調查低鈉血癥與SCLC預后的關系并對320例老年SCLC患者進行的回顧性研究分析顯示[24]：SCLC 低鈉血癥發生率為 46.56%（149/320），正常血鈉患者的平均生存時間為（1.10±0.42）年，經治低鈉血癥患者的平均生存時間為（0.91±0.42）年，而未校正低鈉血癥患者的平均生存時間為（0.68±0.26）年（t=2.75，P＜0.05），與另一組年齡小于 60 歲的患者相比，老年患者正常組和低鈉血癥組的平均生存時間有下降的趨勢，1年和3年隨訪時低鈉血癥與較差的生存率有關（P＜0.05）。另一項調查二線使用拓撲替康化療治療631例小細胞肺癌患者后低鈉血癥預后作用的回顧型研究顯示[25]：低鈉血癥患者的中位OS為21.1周，正常鈉血癥患者的中位OS為28.7周，血清Na＜125 mmol/L患者的中位OS為16.3周，而血清Na=130～135 mmol/L患者的中位OS為21.7周。低鈉血癥與PFS之間的關系雖然存在相關趨勢（P=0.085，HR=1.23，95%CI：0.97～1.55）并未達到統計學意義，而血清Na和OS之間的相關性是非常明顯的，表明低鈉血癥是復發SCLC患者進行拓撲替康補救化療的獨立預后因素，低鈉血癥與預后較差相關（P=0.002 4，HR=1.44，95%CI：1.13～1.82），但小細胞肺癌低鈉血癥的最佳治療策略及早期治療對改善預后的作用尚待進一步研究。所以早期診斷低鈉血癥的原因并提供精確的醫療治療至關重要。

4 SCLC患者發生低鈉血癥的治療進展

最常見的治療是液體限制（FR）、等滲鹽水（NS）、高滲鹽水（HS）、托伐普坦和鹽片等。許多針對低鈉血癥藥物治療包括去甲丙咪嗪、鋰鹽、袢利尿劑和鈉補充劑以及尿素片已經在相關研究中[26]進行了試驗，但缺乏有效性及安全性。盡管在SIADH相關低鈉血癥中使用托伐普坦的適應癥仍然存在爭議，Humayun等進行了一項研究顯示[27]：托伐普坦治療后血清鈉水平有統計學顯著升高（治療前平均鈉117.8±3.73，108～121 mmol/L 和 治 療 后 平 均 鈉128.7±3.67，125～135.2 mmol/L，P＜0.01）。Tolvaptan是唯一獲得英國許可的加壓素受體拮抗劑，它對V2受體比內源性AVP有更大的親和力和選擇性[28]，其拮抗作用導致腎集合管中水通道蛋白-2通道數目減少，導致水重吸收減少，游離水分泌凈增加和血清鈉濃度增加。一項對40名伴有低鈉血癥患者進行的前瞻性研究結果顯示[29]：口服托伐普坦和3%HS在48 h內糾正低鈉血癥同樣有效，但72 h后口服托伐普坦血清鈉上升水平較高。有關研究表明[30]，治療決策應考慮低鈉血癥的持續時間和程度，癥狀的嚴重程度，腎臟消除游離水的能力，尿滲透壓等重要因素，綜合多個案例分析，托伐普坦在不同時間被認為是最好的選擇。Jorge等[31]綜合分析了13項研究結果顯示：通過連續輸注或靜脈推注HS，可以糾正SIADH或其他類似心力衰竭或高血壓的嚴重癥狀性低鈉血癥，一旦癥狀消失，達到安全血清鈉濃度，應停止使用HS治療；鹽消耗型低鈉血癥治療方法不同：通常給予NS，直到容量得到糾正并且患者恢復至正常容量狀態；無癥狀的低血容量性低鈉血癥患者通常首先進行FR治療，目標是實現負向水平衡；如果血清鈉水平以過快的速率升高（24 h內≥12 mmol/L），應停用托伐普坦，并考慮用低滲液治療。一項對358例診斷為低鈉血癥的癌癥患者進行觀察性多中心國際研究顯示[32]：托伐普坦比其他任何治療方法更快地增加血鈉濃度 [3.0（4.7）mmol/L] （P＜0.05），使用托伐普坦治療達到[Na+] ＞130 mmol/L所需的時間明顯短于有效治療（4 d）（P＜0.01）盡管FR和NS是兩種最常用的治療方法，但在約2/3的病例中顯示無效；除了托伐普坦以外，所有使用的治療方法在癌癥組中似乎不如非癌癥組有效。托伐普坦的使用是一種安全有效的住院短期治療選擇，但由于鈉過快糾正（血清鈉矯正率應在24 h內保持在≤12 mmol/L，在48 h內保持≤18 mmol/L[8]）和其成本的潛在風險，其在日常臨床實踐中的使用仍然有限。

低鈉血癥與SCLC患者的較差預后有關，目前發病機制尚未明確，所以了解SCLC低鈉血癥的發生機制，并根據不同的病因選擇不同的治療方案至關重要，這也有利于改善SCLC患者的生活質量及預后生存期。