系統綜述、循證醫學與醫療器械上市前臨床評價的探討

劉露，崔馨月，張宇晶，鐘佑錦，許偉

國家藥品監督管理局 醫療器械技術審評中心，北京 100081

引言

大數據時代，文獻等信息爆炸式增加，其質量也參差不齊，只有對這些研究證據進行系統綜合才能去偽存真；由于每個研究的設計、研究對象的不同，所得到的研究結果可能不同，甚至相互矛盾，這就需要對研究結果進行科學的綜合評價，得出最佳證據和結論。系統綜述是針對一個主題進行的二次研究，在復習、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻的基礎上進行，綜述過程要依照一定的標準化方法[1]。它是針對某一專題在全球范圍內的所有文獻，采取清楚的方法，系統檢索，嚴格評價，并進行合成的醫學文獻總結，是循證醫學中做循證決策的良好依據，已被認為是針對某一特定問題的研究證據的最佳手段，可以得出客觀的評價。

系統綜述可以分為定量分析和定性分析，定量分析指采用了定量合成的方法對資料進行統計學處理也稱為Meta分析；而未使用統計學方法的則稱為定性的系統綜述。近些年來，Meta 分析在醫學研究領域受到了日益廣泛的重視[2]，目前認為Meta 分析主要適用于隨機化對照研究（RCT）結果的綜合，尤其存在以下指征：① 需要做一項緊急決定，而又缺乏時間進行一項新的試驗；② 目前沒有能力開展大規模的臨床試驗；③ 有關藥物和其他治療，特別是副作用評價方法的研究；④ 研究結果矛盾時。如果存在嚴重異質性，建議不要進行Meta 分析[3]。

1 循證醫學簡述

循證醫學崛起于20 世紀90 年代[4-5]，狹義上的循證醫學為循證臨床實踐，強調醫生在臨床工作中應依據最佳的研究證據[6]，結合自己的臨床經驗，醫療條件及病人的情況與選擇，制定合理的診治方案。廣義的循證醫學為在一切醫療衛生服務的循證實踐中，強調制定宏觀醫療衛生決策時遵循研究證據的重要性和必要性。

循證醫學在臨床各個科室的診療行為、衛生決策、醫療保險、臨床科研、醫學教育、臨床試驗注冊系統和報告規范等其他醫療衛生領域的應用越來越普遍并產生更加積極的作用[7-11]，尤其是內科心血管、消化等領域，為臨床實踐活動提供給了很好的指導作用[12]。計算機輔助的文獻檢索是實踐循證醫學的關鍵技能[13]。

2 系統綜述與循證醫學的關系

系統綜述解決臨床中的實際問題，更好地為醫生在臨床工作中提供最佳的研究證據，使得醫生在診療工作中，結合自己的臨床經驗、醫療條件及病人的情況選擇、制定合理的診治方案。在一切醫療衛生服務的循證實踐中，指導制定宏觀醫療衛生決策。系統綜述和Meta 分析的結果常常為開展循證醫學提供高級別的證據[14]，但并不是一提到開展系統綜述或Meta 分析就是開展循證醫學。

3 醫療器械上市前臨床評價簡述

3.1 我國對醫療器械的分類管理

我國對醫療器械按照風險程度實行分類管理。第一類風險程度低，第二類具有中度風險，第三類具有較高風險。醫療器械上市前均需提交臨床評價資料[15]。

3.2 臨床評價的定義

根據《醫療器械監督管理條例》[15]《醫療器械注冊管理辦法》[16]《醫療器械臨床試驗質量管理規定》[17]，《醫療器械臨床評價技術指導原則》[18]中對于醫療器械的臨床評價的定義為申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。

3.3 臨床評價的途徑及總體原則

對于第一類醫療器械的臨床評價要求相對簡單，按照國家食品藥品監督管理總局2014 年第26 號公告提交資料[19]。對于注冊申報第二類、第三類的醫療器械，有三條途徑開展臨床評價：① 列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》產品的臨床評價；② 通過同品種醫療器械臨床數據進行臨床評價；③ 通過臨床試驗進行臨床評價[18]。

臨床評價應全面、客觀，應通過臨床試驗等多種手段收集相應數據，臨床評價過程中收集的臨床性能和安全性數據、有利的和不利的數據均應納入分析。臨床評價的深度和廣度、需要的數據類型和數據量應與產品的設計特征、關鍵技術、適用范圍和風險程度相適應，也應與非臨床研究的水平和程度相適應。

4 系統綜述、循證醫學與醫療器械上市前臨床評價

4.1 系統綜述、循證醫學在醫療器械臨床評價中的應用

4.1.1 系統綜述與醫療器械臨床評價

系統綜述針對某一專題在全球范圍內的所有文獻，采取清楚的方法，系統檢索，嚴格評價，并進行合成的醫學文獻總結。系統綜述研究的選題要有比較重要的臨床意義，而且目前沒有肯定一致的結論[3]。醫療器械上市前的臨床評價目的是對擬申報器械的安全性和有效性進行全面和客觀的評價。注冊申請人通過臨床評價應得出以下結論：在正常使用條件下，產品可達到預期性能；與預期受益相比較，產品的風險可接受；產品的臨床性能和安全性均有適當的證據支持。

醫療器械上市前臨床評價借鑒系統綜述的方法，為驗證擬申報器械的安全有效性，多途徑、多渠道、最大限度地收集文獻。如果擬申報產品為進口產品，已在境外多個國家上市，應考慮檢索不同語言的數據庫，很多臨床使用的經驗數據，未經發表，可能在某些會議上發表，臨床試用的相關經驗數據，常常能反應器械的安全性問題，也應廣泛收集。文獻檢索要求查準、查全。根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求，文獻檢索包含兩次，首先是對擬申報器械或擬申報器械與同品種器械比對的差異性作為關鍵詞進行檢索，第二次是同品種產品作為關鍵詞進行檢索，有多個同品種器械時，需對所有比對的同品種產品作為關鍵詞進行檢索。文獻檢索的關鍵詞中常常應包含識別到具體廠家、型號的器械，如企業名稱、產品型號、商品名稱等。關于數據的來源，醫療器械臨床評價在臨床試驗數據、臨床文獻數據、臨床經驗數據等臨床相關數據的同時還關注非臨床證據，如動物試驗、實驗室檢測、計算機建模數據等。關于文獻數據的數量要求，并無具體規定，總體應與擬評價的器械的風險程度相關，一般來講，風險高的產品需要相對多的文獻數據。對于成熟產品來說，可能缺乏相對多的關注度，能檢索到的文獻可能很少，此時應充分考慮非臨床證據的水平及臨床使用的經驗數據的使用。因此，醫療器械的臨床評價對于文獻數據的使用借鑒系統綜述的方法，但又因擬評價的器械不同而有不同。

系統綜述一般要求根據研究目的確定文獻的入選和排除標準。醫療器械上市前臨床評價同樣要求根據擬評價器械的實際情況確定文獻的入選和排除標準，這一點與系統綜述的方法相同。

醫療器械臨床評價的過程中要求對每個研究進行質量評估，只有高質量的研究才可能獲得高質量的綜合結論。在評估研究質量時一般考慮以下兩個方面：① 相關性，即研究是否與所評價的器械相關，在使用同品種產品開展臨床評價時，針對差異性的數據來源一般需是申報器械；② 數據質量，即數據的科學合理性及避免或減少偏倚的程度。在醫療器械上市前臨床評價的過程中，由于適用范圍或功能模塊的不同，會涉及多個相對獨立的數據集，如病人監護儀，用于醫療機構中對患者的心電、呼吸、體溫、脈搏氧飽和度、脈率、無創血壓、呼吸末二氧化碳、麻醉氣體等的監護。不同的監護功能一般相互獨立，各個功能模塊一般利用獨立的數據集單獨進行評價。最后再對數據進行合并分析，根據數據的實際情形進行定性或定量分析（Meta 分析）。臨床評價的結論往往基于產品在臨床使用時的風險和受益的分析，受益。受益一般體現在臨床結局的積極影響、如死亡率的降低、疾病或癥狀的緩解、生活質量的改善、診斷水平的提高、患者獲益的持續時間等。風險一般體現在潛在的副作用的性質、嚴重度、頻率等[20-23]。在對器械開展臨床評價時序合并兩方面的結論，受益需大于風險，在統計學結論與臨床結論存在分歧時，應結合臨床的實際情況得出最終結論。在得出結論的方面，醫療器械臨床評價同樣借鑒了系統綜述的方法，但又有自身的特點。

醫療器械上市前臨床評價中的臨床試驗途徑，也體現著對系統綜述方法的應用。臨床試驗方案設計的科學合理性至關重要，在進行方案設計之前，應針對擬申報器械適用范圍的相關的內容，如現有的診療方法，同類器械等，多渠道、全面收集文獻，并對文獻進行質量評價和分析，詳細分析和闡述目前的臨床實踐中對于某疾病診斷或治療的詳細情況，如適用人群、疾病類型、疾病的階段和程度等。在充分調研和分析后確定臨床試驗方案的設計類型和評價指標、納入排除標準、隨訪時間等。單組的臨床試驗設計，如無行業公認的目標值，則要通過Meta 分析等方法確定目標值。

4.1.2 循證醫學與醫療器械臨床評價

循證醫學，強調醫生對患者的診斷和治療應根據：當前最好的臨床證據（內部和外部證據）；結合自己的臨床技能和經驗，尊重患者的選擇和意愿。最終醫生和患者形成診治聯盟，患者獲得當前最好的治療效果，強調以人為本，患者受益[3]。醫療器械臨床評價是為了證明醫療器械安全有效性，提交適當的證據的過程，也是循證的過程。兩者目的不同，但在醫療器械的臨床評價過程中必然會運用到臨床數據，如果用于評價的臨床數據中的診斷或治療時采用了循證醫學的方法時，相應的數據質量較高。同時在醫療器械臨床評價的數據質量評價時可以采用循證醫學的臨床證據水平評價標準對數據進行分級。

4.2 誤區

4.2.1 醫療器械臨床評價就是Meta分析

醫療器械臨床評價的目的是對擬上市的醫療器械安全有效性進行評價，從器械全生命周期的角度考慮，申請人一般是在已有的同類產品、已有的診療方法的基礎上進行設計。Meta 分析從本質上講是定量的系統綜述，已有的研究結果矛盾時需進行Meta 分析。因此不是所有的醫療器械的臨床評價都必須要開展Meta 分析。通常情況下對于相同成熟，臨床應用廣泛的器械不需要進行Meta 分析[24-25]。當臨床運用存在爭議或風險較高的醫療器械，可能需進行Meta 分析。此外，當數據存在嚴重異質性時，不建議進行Meta 分析。事實上，在醫療器械臨床評價過程中，會大量的使用定性分析，在定性分析時，很多注冊申請人僅僅是對檢索到的文獻簡單的羅列，此時也應參考系統綜述的方法對文獻分類，同時根據具體器械的不同適應癥、適用部位、適用人群、產品功能等文獻進行定性匯總，合并信息，分別闡述擬申報器械的受益和風險。

4.2.2 醫療器械臨床評價就是循證醫學

隨著循證醫學的推廣與應用， 用于臨床評價的臨床文獻數據的內容中必然有很多包含循證醫學的內容，在《醫療器械臨床評價技術指導原則》中明確在對數據進行質量評價時可以參考使用循證醫學的臨床證據水平評價標準，但并不是醫療器械臨床評價就是循證醫學。醫療器械臨床評價的目的與循證醫學截然不同。

4.2.3 醫療器械臨床評價中的臨床試驗必須是隨機對照的臨床試驗（RCT）

在臨床研究中，隨機、雙盲、平行對照的臨床試驗設計可使臨床試驗影響因素在試驗組和對照組間的分布趨于平衡，保證研究者、評價者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評價偏倚，被認為可提供高等級的科學證據，通常被優先考慮。對于某些醫療器械，此種設計的可行性收到器械固有特征的挑戰[26]。醫療器械種類繁多，很多情況下，醫療器械的上市前臨床評價不需要開展臨床試驗，運用已有的非臨床證據、臨床文獻數據、臨床經驗數據可驗證產品安全有效性的不需要再開展臨床試驗。如需開展臨床試驗，也應根據器械的實際情況，具體問題具體分析，采用相應的臨床試驗設計類型，不是開展臨床試驗就一定要求RCT。

4.2.4 醫療器械臨床評價必須嚴格依據循證醫學的證據級別篩選數據

根據循證醫學的證據級別，一級為按照特定病種的特定療法收集所有質量可靠的隨機對照試驗后所作的系統評價或Meta 分析。系統綜述或Meta 分析的結論來源于其原始文獻，若建立在質量不高、原本就錯誤百出的文章的基礎上，綜合出來的結論由于偏差太大而不正確，其結果容易誤導讀者[27]。有時，位于循證醫學證據級別最低的個例報告往往能發現安全性的問題。在系統綜述與循證醫學中，位于證據級別最底層的病例報道、個案報道一般不作為分析的材料，但對于醫療器械的臨床評價，可能是發現安全隱患的重要來源。

5 總結

醫療器械臨床評價是評價醫療器械安全有效性的重要方法和手段。臨床評價資料是醫療器械注冊申報過程中需要提交的技術文件[28]，在技術審評工作中的工作中，很多注冊申請人對醫療器械的臨床評價、系統綜述與循證醫學的關系混淆不清，錯誤的理解了醫療器械臨床評價的要求，把臨床評價、系統綜述、循證醫學混為一談，對醫療器械開展臨床評價時，將對系統綜述、循證醫學的生搬硬套，為了Meta 分析而Meta 分析，降低了審評效率。本文通過詳細闡述三者之間的關系，進一步明確了醫療器械臨床評價應根據器械的實際情況，借鑒系統綜述、循證醫學的方法和思維，合理應用已有的非臨床證據、臨床試驗數據、臨床文獻數據、臨床經驗數據，綜合應用定性和/或定量分析，進而得出產品臨床使用收益大于風險的結論，以期指導注冊申請人更好地做好醫療器械上市前臨床評價工作。