CYP2C19基因多態性對鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌療效影響的Meta分析

蒲強紅，呂秋菊

（四川省樂山市人民醫院藥學部，四川 樂山 614000）

幽門螺桿菌感染是多種胃腸道疾病如消化性潰瘍、功能性消化不良、慢性胃炎、胃癌等的重要致病因素，臨床對其根除方案有標準三聯療法、鉍劑四聯療法、伴同療法等。以往研究發現，CYP2C19基因的多態性可影響標準三聯方案的根除率，尤其是會影響主要經CYP2C19代謝的奧美拉唑與蘭索拉唑的藥代動力學參數與抑酸效應[1-3]。由于幽門螺桿菌對克拉霉素及甲硝唑的耐藥率持續上升（＞15%），導致標準三聯方案根除率降低（＜80%），繼而鉍劑四聯方案被臨床廣泛用于幽門螺桿菌感染初治或復治[初治方案（標準三聯或不含鉍劑方案）根除失敗患者]。CYP2C19基因多態性對標準三聯方案的Meta分析已有報道[1-3]。本研究中基于國內外已發表的相關臨床研究進行系統評價，評估CYP2C19基因多態性對鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌感染療效的影響，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1．1 文獻納入標準

研究類型：國內外公開發表的關于CYP2C19基因多態性與鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌感染的臨床研究，語種僅限于中文和英文；研究對象：以鉍劑四聯方案根除幽門螺桿菌感染的人群，年齡、性別不限，并進行CYP2C19基因型檢測，基因型檢測方法不限；暴露因素：按CYP2C19基因型檢測結果將受試人群分為純合子強代謝型（EM）、中間代謝型（IM）與弱代謝型（PM）3個隊列；結局指標：CYP2C19基因型與鉍劑四聯方案對幽門螺桿菌感染根治率的關系。

1．2 文獻排除標準

非臨床研究、綜述性文獻、病例報道、會議摘要、重復研究及資料不全文獻。

1．3 檢索策略[3-4]

計算機檢索 PubMed，Embase，CBM，CNKI，WanFang data，CQVIP等數據庫，檢索年限自建庫至2017年8月23日。中文檢索詞：鉍、多態性、基因型、CYP2C19、幽門螺桿菌。英文檢索詞：bismuth，polymorphism，genotype，CYP2C19，Helicobacter pylori及其相應的不同表達，同時根據各數據庫的特點，結合自由詞和各數據庫的主題詞，運用布爾邏輯符、通配符和范圍運算符等制訂檢索式。通過手工方式篩選納入文獻。

1．4 文獻篩選、數據提取與質量評價[3-6]

制訂文獻資料提取表格，由2名評價者按納入標準與排除標準獨立篩選文獻，提取數據并交叉核對，如遇分歧，則通過討論、協商解決。提取內容包括第一作者、發表時間、研究人群、基因型檢測方法、干預方案、干預療程、治療類型、年齡、性別、幽門螺桿菌根治例數與CYP2C19各表型例數[來自符合方案集（Per-protocol）分析數據]。

質量評價采用Strega工具，主要評價指標包括樣本量是否充足，診斷標準是否明確，分組匹配是否清晰，研究組間是否具有可比性，基因檢測方法是否合理，數據是否充分。每項記1分，總分不低于3分認為質量可靠。

1．5 統計學處理

采用 RevMan 5．3軟件進行 Meta分析。首先選用χ2檢驗判斷各研究結果的異質性，若 P＞0．1，I2＜50%，表明無異質性，則選用固定效應模型分析；若 P＜0．1或 I2＞50%，表明有異質性，則選用隨機效應模型分析，并分析產生異質性的原因。將所有研究按治療類型（初治或復治）進行亞組分析。如納入數據不能進行Meta分析，則做描述性分析。采用Stata 13．1軟件評估發表偏倚。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 文獻檢索結果

通過網絡和人工檢索，共檢索到78篇文獻，其中中文文獻18篇，英文文獻60篇。按流程篩選，最終納入8篇文獻[7-14]，共897例受試者。

2．2 納入研究的基本特征和質量評價

納入研究的基本特征見表1。質量評價結果顯示，診斷標準均明確；除文獻[11]分組不匹配外，其他文獻分組均匹配；各研究組間均有可比性；基因檢測方法均合理；數據均充分；除文獻[7]和[11]樣本量不充分外，其他文獻均充分；質量評分文獻[7]為5分，文獻[11]為4分，其余均為6分。

2．3 Meta分析結果

2．3．1 幽門螺桿菌根治率比較

EM型與IM型間：EM型組與IM型組的各項研究中無統計學異質性（P ＞0．1，I2＜50%，下同），故采用固定效應模型分析總體效應。Meta分析結果顯示，不管治療類型為初治還是復治，CYP2C19基因多態性中EM型與 IM 型間均無差異 [83．2% 比 83．5% ，OR＝0．93，95%CI（0．63，1．36），P＞0．05]。亞組分析時，因各亞組的納入研究無統計學異質性，故亦采用固定效應模型分析。亞組分析結果顯示，無論初治或復治，CYP2C19基因多態性中EM型與IM型間同樣無差異[初治：90．5%比 86．9%，OR＝0．95，95%CI（0．58，1．55）；復治：73．6%比 76．3% ，OR＝0．90，95%CI（0．49，1．64），P＞0．05]。詳見圖1。

EM型與PM型間：EM型組與PM型組的各項研究中無統計學異質性，故采用固定效應模型分析總體效應。Meta分析結果顯示，不管治療類型（初治或復治），CYP2C19基因多態性中EM型與IM型間無差異[83．2% 比 88．2% ，OR＝0．71，95%CI（0．39，1．31），P＞0．05]。亞組分析時，因各亞組納入研究無統計學異質性，故亦采用固定效應模型分析。分析結果顯示，無論初治或復治，CYP2C19基因多態性中EM型與PM型間同樣無統計學差異[初治：90．5% 比 90．1% ，OR＝0．76，95%CI（0．35，1．63）；復 治 ：73．6% 比 82．8% ，OR＝0．64，95%CI（0．24，1．76）； P＞0．05]。詳見圖 2。

IM型與PM型間：IM型組與PM型組的各項研究中無統計學異質性，故采用固定效應模型分析總體效應。Meta分析結果顯示，不管初治或復治，CYP2C19基因多態性中 IM型與 PM型間均無差異[83．5%比88．2% ，OR＝0．79，95%CI（0．43，1．45），P＜0．05]。亞組分析時，因各亞組的納入研究無統計學異質性，故采用固定效應模型分析。分析結果顯示，無論初治或復治，CYP2C19基因多態性中IM型與PM型間同樣無統計學差異[初治：86．9% 比 90．1%，OR＝0．83，95%CI（-0．38，1．78）；復 治 ：76．3% 比 82．8% ，OR＝0．73，95%CI（0．27，1．97），P＞0．05]。詳見圖 3。

表1 納入研究的基本特征

圖1 CYP2C19基因多態性中EM型與IM型間幽門螺桿菌根治率的Meta分析森林圖

2．4 發表偏倚分析

以CYP2C19基因多態性中EM型與IM型進行發表偏倚評估，Egger′s檢驗 P＝0．606，Begg′s檢驗 P＝0．755。漏斗圖對稱，圖點均在95%置信區間內，提示發表偏倚較小，結果較可靠。詳見圖4。

3 討論

圖2 CYP2C19基因多態性中EM型與PM型間幽門螺桿菌根治率的Meta分析森林圖

圖3 CYP2C19基因多態性中IM型與PM型間幽門螺桿菌根治率的Meta分析森林圖

圖4 CYP2C19基因多態性中EM型與IM型發表偏倚評估漏斗圖

CYP2C19又稱為S-美芬妥英羥化酶，主要參與代謝抗血小板藥氯吡格雷與質子泵抑制劑。臨床根據其基因型的改變及引起酶代謝活性的不同，將其分為3種表型：純合子強代謝型（EM，CYP2C19*1 ／*1）；中間代謝型（IM），亦稱雜合子強代謝型（HEM，CYP2C19*1／*2，CYP2C19*1 ／*3）；弱代謝型（PM，CYP2C19*2 ／*2，CYP2C19*3／*3，CYP2C19*2／*3）。研 究 發 現 ，CYP2C19基因多態性可影響標準三聯方案的幽門螺桿菌感染根除率，CYP2C19的EM型攜帶者根除率明顯低于IM或PM型，尤其是奧美拉唑與蘭索拉唑[1-3]。但本研究結果表明，無論總體效應還是亞組分析（初治或復治），CYP2C19基因多態性似乎不影響鉍劑四聯方案的幽門螺桿菌感染根除率。可能的主要原因為，本Meta分析納入的8項研究中有6項使用埃索美拉唑或雷貝拉唑，僅2項使用蘭索拉唑或右蘭索拉唑。研究發現，埃索美拉唑或雷貝拉唑三聯方案的幽門螺桿菌根除療效并不受CYP2C19基因多態性影響，故含鉍劑聯合埃索美拉唑或雷貝拉唑四聯方案的幽門螺桿菌根除療效可能也不會受CYP2C19基因多態性影響[1-2]。

蘭索拉唑三聯方案的幽門螺桿菌根除療效雖受CYP2C19基因多態性影響，但加入鉍劑組成四聯方案后，其幽門螺桿菌根除療效似乎不受CYP2C19基因多態性影響，提示聯合鉍劑可克服CYP2C19基因多態性對蘭索拉唑的療效影響[7]。由于此項研究納入受試者數量較少（50例），故鉍劑聯合蘭索拉唑四聯方案是否受CYP2C19基因多態性影響還需要大樣本、高質量的研究來進一步驗證。此外，中國人群中與EM基因型相比，IM型與PM型基因中奧美拉唑的 AUC0-∞分別升高1．8倍、6．5 倍，而蘭索拉唑的 AUC0-∞分別升高 0．7 倍、3．0 倍，表明奧美拉唑的療效可能更易受CYP2C19基因多態性影響[15-16]。未來還需研究鉍劑聯合奧美拉唑四聯方案的幽門螺桿菌根除療效是否受CYP2C19基因多態性影響。

本Meta分析可能存在以下局限性：1）納入文獻的局限性。雖然漏斗圖與Egger及Begg線性回歸檢驗對發表偏倚進行了定性和定量評價，結果均不存在顯著的發表偏倚，但僅納入中文和英文文獻，其他語種文獻未被納入，可能對研究結果造成一定偏倚。2）僅納入公開發表文獻。仍可能有一些陰性結果的文獻因未公開發表而未被納入分析，也會影響本研究結果。

綜上所述，CYP2C19基因多態性不影響鉍劑四聯方案作為初治或復治的幽門螺桿菌感染根除療效，提示選擇鉍劑四聯療法作為根除方案，可能不需要檢測CYP2C19基因多態性。此外，因本研究中主要納入不受CYP2C19基因多態性影響的埃索美拉唑或雷貝拉唑組成的鉍劑四聯方案，未來還需進一步研究受CYP2C19基因多態性影響由奧美拉唑或蘭索拉唑組成的鉍劑四聯方案。由于納入研究數量較少，樣本量不大，且質量一般，因此該結論有待大樣本、高質量的研究來進一步驗證。