比阿培南延時(shí)輸注治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的療效評(píng)價(jià)

成云蘭，錢(qián)春艷，楊玲，陳學(xué)敏，徐茵，張妍，薛曉燕

(1.江蘇省常州市第一人民醫(yī)院藥事科，常州 213003；2 .江蘇省常州市人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，常州 213003)

腹腔內(nèi)感染(intra-abdominal infections ，IAI)是一類(lèi)危害嚴(yán)重的常見(jiàn)感染性疾病，流行病學(xué)資料顯示約1/4的嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克由IAI引起[1]。腹腔內(nèi)感染可分為非復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)。其中cIAI病情復(fù)雜，病死率高，是目前臨床治療的難題，在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)致死性感染源中位列第二[2]。抗感染治療是治療重癥腹腔感染的重要方法之一，抗菌藥物的合理使用嚴(yán)重影響著重癥腹腔感染患者的預(yù)后[3]。比阿培南等碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物是治療復(fù)雜性腹腔感染的有效抗菌藥物之一，在臨床上應(yīng)用較為廣泛。本研究將比阿培南治療的重癥腹腔感染患者分為延時(shí)輸注組與正常輸注組，評(píng)價(jià)患者療效、預(yù)后等多方面情況，為臨床治療嚴(yán)重腹腔感染患者提供更有效的個(gè)體化治療方案，促進(jìn)臨床合理有效用藥。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集常州市第一人民醫(yī)院2011年1月1日—2015年12月31日使用比阿培南診治嚴(yán)重腹腔感染患者共52例， 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年滿(mǎn)18歲的患者，性別不限；②符合復(fù)雜性腹腔感染的標(biāo)準(zhǔn)，即各種原因所導(dǎo)致的腹腔臟器發(fā)生感染，炎癥擴(kuò)散至腹腔內(nèi)導(dǎo)致腹膜炎或者膿腫形成；③對(duì)本次研究知情并同意進(jìn)行配合的患者；④治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)了體溫、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞比例(N)(包括治療前、治療3 d后、治療結(jié)束后)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重腎功能不全的患者。②數(shù)據(jù)不全者。③對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物過(guò)敏者。④長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥者。⑤妊娠期、哺乳期婦女。按比阿培南輸注方式將患者分為對(duì)照組28例，其中男17例，女11例，平均年齡( 59.9±11.8 )歲，器官衰竭10例，有抗菌藥物治療史18例；治療組24例，其中男14例，女10例，平均年齡( 63.0±11.1)歲，器官衰竭9例，有抗菌藥物治療史16例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法 對(duì)照組即正常輸注組，給予比阿培南(正大天晴制藥集團(tuán)公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080743)常規(guī)靜脈輸注0.3 g ，q6h/q8h，滴注0.5 h；治療組即延時(shí)輸注組，給予比阿培南持續(xù)泵入0.3 g， q6h/q8h ，滴注3 h。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 抗菌藥物的臨床療效區(qū)分為臨床治愈和臨床無(wú)效。其中臨床治愈：患者在治療結(jié)束后隨訪(fǎng)時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常。臨床無(wú)效：患者在治療結(jié)束后隨訪(fǎng)時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和或使用了其他的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施。對(duì)于癥狀和體征雖有一定的改善，但仍需更改治療方案繼續(xù)治療的患者仍判定為無(wú)效。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 兩組在住院時(shí)間和退熱時(shí)間方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治愈率以及急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2兩組患者治療期間體溫及炎癥相關(guān)指標(biāo)變化情況 收集兩組患者輸注前、輸注第3天和輸注后的體溫、PCT、CRP、WBC、N等炎癥指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見(jiàn)表2。其中兩組患者治療前后指標(biāo)變化均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療3 d后體溫下降幅度、N下降幅度、WBC下降幅度、PCT及其下降幅度兩組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

3 討論

3.1延時(shí)輸注組的療效優(yōu)于常規(guī)輸注組 比阿培南是國(guó)內(nèi)新上市的碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，為時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，評(píng)價(jià)其藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)指標(biāo)為體內(nèi)血藥濃度大于最低抑菌濃度(MIC)的時(shí)間(即T>MIC)。PK/PD理論及蒙特卡洛模擬法證實(shí)，對(duì)于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，延長(zhǎng)每次給藥時(shí)間可以T>MIC，提高抗菌效果[4-5]。EIKI等[6]對(duì)比3及0.5 h輸注比阿培南的藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，3 h輸注比阿培南在血漿中T>MIC顯著高于0.5 h輸注(P<0.05)，支持了比阿培南3 h延時(shí)輸注的臨床應(yīng)用，并且相關(guān)研究顯示比阿培南在常用溶媒中穩(wěn)定性良好[7]，可以實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)給藥。

表1兩組患者臨床療效比較

組別例數(shù)住院時(shí)間給藥時(shí)間退熱時(shí)間d經(jīng)驗(yàn)性抗感染有病原學(xué)依據(jù)例治愈率聯(lián)合用藥率%APACHE Ⅱ評(píng)分對(duì)照組2845.8±13.617.5±14.016.7±14.952387.564.329.7±18.2治療組2438.9±16.9*118.8±3.813.5±8.3*132192.770.830.7±17.4

與對(duì)照組比較，*1P<0.05

Compared with control group，*1P<0.05

表2兩組患者體溫及相關(guān)炎癥指標(biāo)變化情況

組別與時(shí)間例數(shù)體溫/ ℃平均值下降值CRP/(mg·L-1)平均值下降值WBC/(×109·L-1)平均值下降值N/%平均值下降值PCT/(μg·L-1)平均值下降值對(duì)照組28 治療前38.7±0.4-54.47±23.47-18.12±8.29-86.12±6.85-11.31±14.34- 治療3 d后38.3±0.30.4±0.1445.48±20.999.80±12.0216.10±7.042.26±3.3582.24±9.573.88±6.656.48±9.505.23±8.00 治療結(jié)束后37.0±0.51.7±0.718.97±11.9635.50±22.9010.31±4.647.53±8.3071.98±14.4214.14±6.400.71±0.71510.94±14.13治療組24 治療前38.7±0.3-53.25±15.7-20.00±4.43-88.06±3.62-9.02±11.99- 治療3 d后37.3±0.31.2±0.5*138.6±12.1615.57±11.3011.53±2.587.76±4.18*279.01±5.409.05±5.44*22.08±3.21*27.28±10.13*1 治療結(jié)束后36.9±0.31.8±0.516.80±8.6136.45±14.708.53±3.6710.51±5.9172.02±7.9516.11±7.550.36±0.329.59±12.40

與對(duì)照組比較，*1P<0.01，*2P<0.05

Compared with control group，*1P<0.01，*2P<0.05

兩組患者在住院時(shí)間與退熱時(shí)間兩項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，延時(shí)輸注治療的患者退熱速度快于常規(guī)輸注治療的患者，且前者住院治療時(shí)間更短，起效更快。從縮短住院時(shí)間、縮短抗菌藥物療程來(lái)看，本研究結(jié)果亦提示延時(shí)輸注有更好的經(jīng)濟(jì)學(xué)應(yīng)用前景。研究顯示，鑒于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)勢(shì)，國(guó)外已有多家醫(yī)院全院實(shí)施延時(shí)輸注哌拉西林他唑巴坦的給藥方式[8]。哌拉西林他唑巴坦與比阿培南同屬于時(shí)間依賴(lài)性的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物，其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)相似，在一定程度上具有可參考性。

另外，兩組患者治療初期(治療開(kāi)始后3 d)體溫、PCT、N降幅均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明延時(shí)輸注在初期感染控制方面也優(yōu)于常規(guī)輸注組。

3.2PCT可作為初期療效的評(píng)價(jià)指標(biāo) 目前，CRP、WBC、N、PCT均為抗感染治療常用的有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。PCT是ASSICOT等[9]在1993年發(fā)現(xiàn)的一種新型炎癥指標(biāo)，是一種無(wú)激素活性的糖蛋白。研究表明嚴(yán)重感染并伴有全身炎癥反應(yīng)時(shí)，血清PCT水平就會(huì)明顯上升，其上升程度與細(xì)菌感染嚴(yán)重程度成正比。而當(dāng)感染控制后血清中PCT水平亦會(huì)隨之下降。因而PCT可作為判斷病情與預(yù)后以及療效觀察的可靠指標(biāo)[10]。另有研究表明，根據(jù)PCT水平指導(dǎo)復(fù)雜腹腔感染的抗菌藥物治療可明顯縮短療程，減少抗菌藥物暴露，不增加病死率及不良事件發(fā)生率[11]。

比阿培南延時(shí)輸注能提高抗菌藥物的療效，縮短療程，可以考慮在重癥患者中推廣，以減少抗菌藥物的濫用。另外，本研究還存在一定局限性：①研究樣本例數(shù)偏少，不能更好地反映群體實(shí)際情況；②研究對(duì)象中存在聯(lián)合用藥的情況，不能排除藥物相互作用的影響；③研究時(shí)間較短，指標(biāo)參數(shù)檢測(cè)可能存在一定誤差。