抗高血壓藥物相關基因與降壓療效的關系研究

楊茜雯，楊翔，曹麗萍，賈琳

（東部戰區空軍醫院空勤科，江蘇 南京 210000）

高血壓病是臨床上常見的心血管疾病，為多基因遺傳性疾病。高血壓患者，長期血壓控制不佳，會并發多種疾病，如心肌梗死、腦梗死以及腎衰竭等。因此良好控制血壓對于高血壓患者尤為重要[1]。既往相關研究提示，較多的心血管疾病易感性與基因多態性存在緊密聯系，且相應藥物療效存在的個體差異受到基因的一定影響[2]。本文主要對國內外共識的五大類降壓藥相關基因進行檢測分析，由南京天隆科技檢測機構進行合作實施，根據檢測結果對患者進行基因導向治療，旨在探討藥物基因與降壓療效的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年1月-2018年5月我院住院或門診診治的原發性高血壓15例患者為研究對象。所選患者均排除繼發性高血壓，無其他疾病藥物使用。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器及試劑 主要儀器：購自日本株式會社OLYMPUS公司的AU2700自動生化分析儀，購自美國Life Tech公司的7900實時熒光定量PCR儀及SDS自動分析軟件和IonPGM測序儀。試劑：購自美國Life Tech公司的Taqman探針檢測試劑盒、ACD抗凝劑、DNA抽提試劑。裂解液及蛋白酶K按常規配置。

1.2.2 研究方法 本文所選15例患者，其中10例患者先進行藥物基因檢測，根據基因導向選擇具體的降壓藥物；5例患者為參考高血壓治療指南進行臨床經驗用藥，出現不良反應或血壓控制不達標。

1.2.3 基因檢測 采用Taq-man探針法，通過ABI 7900實時熒光定量PCR儀進行相關基因型測定。本文共檢測7種基因：血管緊張素II-1型受體基因（AGTR1基因），β腎上腺素受體基因（ADRB1基因-M1），細胞色素氧化酶P450 2 D6基因（CYP2D6基因），細胞色素氧化酶P450 2C9基因（CYP2C9基因）、鈉尿肽前體蛋白A（natriuretic peptide precursor A,NPPA）?血管緊張素轉化酶（angiotensin converting enzyme,ACE）、人類細胞色素P450酶系（cytochrome P450 enzyme system,CYPs）CYP3A5亞型[3]。

1.2.4 觀察指標 在用藥前及用藥后2周、8周隨訪監測所選患者的血壓控制情況，記錄患者不良反應發生情況。

表1 所選15例抗高血壓藥物相關基因檢測結果

2 結果

本組15例患者的抗高血壓藥物相關基因檢測結果見表1。其中10例患者實施藥物基因導向治療，所有患者的血壓控制達標為收縮壓（125±12.6）mmHg，舒張壓（80±9.8）mmHg，未出現不良反應。其余5例患者為臨床經驗用藥后，血壓控制未達標或出現不良反應后，進行的抗高血壓藥物相關基因檢測。2例患者初始厄貝沙坦氫氯噻嗪片聯合氨氯地平治療，在治療后2周患者血壓控制不穩，抗高血壓藥物相關基因檢測β受體阻滯劑預期療效佳，加用美托洛爾后血壓控制平穩，在第8周血壓控制良好，收縮壓（125±12.0）mmHg，舒張壓（80±8.0）mmHg。1例患者初始在外院口服卡托普利治療，血壓控制不佳，檢驗結果提示ACE基因型為II，換用血管緊張素II受體拮抗劑治療，在第8周后監測血壓結果達標收縮壓（125±11.0）mmHg，舒張壓（80±6.0）mmHg。2例患者使用氨氯地平后出現心率加快、面色潮紅的不良反應，行高血壓相關基因檢測，更改用血管緊張素II受體拮抗劑，后不良反應消失，高血壓相關基因檢測結果均為鈣離子拮抗劑預期不良反應（+）。在第8周后監測血壓結果達標，收縮壓（125±10.0）mmHg，舒張壓（80±6.8）mmHg，未出現不良反應。

3 討論

在目前的藥物治療中，藥物療效和不良反應的個體差異是常見的。根據基因藥物的藥理學和藥物基因組學的研究進展，藥物代謝酶、轉運蛋白和受體（藥物靶點）的遺傳變異是引起單個藥物反應差異的主要原因。為了減少高血壓引起的心血管和腦血管并發癥的發生，我們主要使用長期口服的降壓藥物治療高血壓患者[4]。由于遺傳因素引起的個體差異使不同的人對降壓藥物的反應差異很大、療效不佳或出現嚴重不良反應。因此，研究和檢測個體基因的多態性，對于開發更適合個體的劑量方案尤為重要。

血管緊張素II受體拮抗劑在體內主要通過CYP2C9代謝，在一線施藥過程中，降壓作用個體差異較大，影響治療的依從性[5]。有關中國原發性高血壓患者ACEI類藥物治療與ACE I/D基因型多態性相關性的11項隨機對照研究發現DI基因型和DD基因型的患者對ACEI類降壓藥物具有更好的療效反應[6]。本文1例患者初始在外院口服卡托普利治療，血壓控制不佳，檢驗結果提示ACE基因型為II，換用血管緊張素II受體拮抗劑治療，取得較好的降壓效果。

在高血壓患者中，β受體阻滯劑的降壓作用有顯著的個體和族群差異，其中CYP2D6＊10為亞洲人特有。本文2例患者初始厄貝沙坦氫氯噻嗪片聯合氨氯地平片治療，在治療后2周患者血壓控制不穩，抗高血壓藥物相關基因檢測β受體阻滯劑預期效果佳，加用美托洛爾后血壓控制平穩，換藥后在第8周血壓控制良好。

鈣拮抗劑類藥物主要受CYP3A5基因多態性影響較大，對于鈣拮抗劑在體內的代謝主要依靠CYP3A5，其多態性主要體現在CYP3A＊3（A22893G），其突變可以引起CYP3A酶活性下降，增加藥物毒性，臨床藥物治療中應適當減少藥物的用量[7]?本文2例患者使用氨氯地平后出現心率加快、面色潮紅的不良反應，考慮CYP3A5基因發生突變，生成不穩定蛋白質，引起鈣拮抗劑的代謝減慢，進而使得體內血藥濃度升高，增加了藥物毒性。因此，行高血壓相關基因檢測，改用血管緊張素II受體拮抗劑后不良反應消失，高血壓相關基因檢測結果均為鈣離子拮抗劑預期不良反應（+）。

本研究中有10例經過高血壓藥物相關基因檢測，實施基因導向治療的患者，在治療后2周及8周檢測其血壓水平，均提示血壓控制達標，且未發生明顯不良反應。此外，5例直接行臨床經驗用藥后出現不良反應或未能有效控制血壓的患者，進行高血壓藥物相關基因的檢測，根據檢測結果調整了用藥方案后，不良反應消失，血壓控制良好，提示了通過藥物基因檢測導向藥學藥物選擇，具有良好的指導作用，能取得良好的治療效果。

臨床研究表明，不同患者使用同一藥物治療時，治療效果和副作用發生率存在個體差異。這些差異與藥物轉運蛋白、藥物受體和代謝酶的基因多態性密切相關。部隊官兵原發性高血壓患者參考藥物基因監測成果進行導向用藥，可以避免相關的藥物不良反應，減少初期藥物調整周期，減少部隊官兵往返醫院調整藥物的不便，更有利于個體化藥物的實施。