對CT值≤-560 HU的肺部純磨玻璃樣結(jié)節(jié)中浸潤性肺腺癌的研究

胡帥 李夢穎 車思雨 韓廣慶 劉芯言 劉愛連 李智勇

近年來，隨著薄層CT檢查技術(shù)的普及，以及健康體檢的廣泛開展，偶發(fā)性肺部純磨玻璃樣結(jié)節(jié)(pure ground glass nodule，pGGN)檢出率越來越高。由于絕大多數(shù)pGGN相對穩(wěn)定或很長時間內(nèi)呈緩慢變化，易被認為是良性病變或轉(zhuǎn)化非常緩慢的浸潤前病灶，但少部分亦可進展較快或可以是浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)。有學者研究報道，在pGGN中IA占12%～40%不等[1-2]。因此，對pGGN生物學行為或浸潤性進行術(shù)前預判具有重要的臨床意義，其中薄層CT掃描及其征象可以提供重要信息。有學者研究發(fā)現(xiàn)，直徑≥1 cm且平均CT值≥-600 HU的pGGN中，約81%為浸潤性病變[3-4]。Zhou等[5]的一項多因素研究顯示，單維層面CT值與直徑大小可用于區(qū)分pGGN是否具有侵襲性，其CT值的臨界閾值為-583.60 HU，敏感度為68.8%，特異度為66.9%。由此可見，CT值>-583 HU的pGGN的確存在腫瘤浸潤的高風險，需要給予及時關注。同時，我們也會觀察到：CT值<-583 HU的pGGN也存在腫瘤浸潤的風險。本研究結(jié)合文獻報道，選取-560 HU為CT值臨界值，回顧性分析144例表現(xiàn)為pGGN患者的薄層CT資料，旨在探討CT值≤-560 HU時有助于預測pGGN浸潤性的CT征象。

資料和方法

一、研究對象

1.研究對象：回顧性分析2015年10月至2017年11月期間于大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院行手術(shù)切除和病理證實、且CT值≤-560 HU的腫瘤性pGGN患者144例，均于術(shù)前1周內(nèi)完成肺部薄層CT掃描，均為單發(fā)病灶。其中，男41例，女103例，年齡范圍30～80歲，平均年齡(57.40±10.18)歲。依據(jù)病理診斷結(jié)果分為： IA組8例； 非IA組136例，其中包括不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)13例，原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)70例，微浸潤性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)53例。

2.入選標準：依據(jù)Kitami等[3]對pGGN明確的定義，描述為肺內(nèi)局限性磨玻璃樣密度影，其內(nèi)CT值均≤-300 HU，而將CT值>-300 HU的病灶定義為實性成分，以此來確定是否為pGGN。本研究僅收集CT值≤-560 HU的pGGN，且均有術(shù)前薄層CT掃描資料，并經(jīng)手術(shù)和病理證實，剔除CT值>-560 HU的pGGN。

二、研究方法

1.檢查方法：所有pGGN患者均采用64排以上的螺旋CT儀(Discovery HD750，GE公司)行肺部CT常規(guī)掃描及病灶薄層軸面掃描或薄層后處理重建。患者取仰臥位，掃描范圍從肺尖至肺底，管電壓120 kV，管電流170～200 mAs，層厚5.00 mm，層間隔5.00 mm，矩陣512×512，骨算法重建，薄層掃描層厚為1～1.50 mm，層間隔0.80～1.50 mm。肺窗：窗寬1000 HU，窗位矩陣-800 HU或根據(jù)需要調(diào)整；縱隔窗：窗寬350 HU，窗位50 HU。

2.觀察指標：所有患者記錄其年齡、性別、吸煙等基本信息。其次，將掃描圖像數(shù)據(jù)傳至圖像存儲與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication systems，PACS)，選擇薄層CT軸面圖像，于肺窗上測量pGGN的最大直徑和平均CT值，均測量3次取其平均值。同時，記錄pGGN病灶胸膜牽拉征、空泡征等CT特征。

測量pGGN平均CT值方法：(1)病變感興趣區(qū)(region of interest，ROI)選擇時，需避開大血管和氣泡成分；(2)選擇橫軸面上pGGN最大層面，如病變最大層面上存在大血管和氣泡成分時，則選擇避開血管和氣泡成分的次最大層面；(3)ROI應包括病灶最大層面≥70%的面積。

測量pGGN病灶最長徑方法，選擇薄層CT軸面圖像上pGGN最大層面，測量病灶最長徑。

三、 統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、兩組患者臨床資料比較

兩組pGGN中，IA組8個病灶，非IA組136個病灶。而其他一般資料如年齡、吸煙史等在IA組與非IA組之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；但在非IA組中，非吸煙者(92.65%)明顯多于吸煙者(7.35%)(表1)。

二、兩組患者部分CT征象比較

CT值≤-560 HU的pGGN中，IA組與非IA組平均最長徑分別為(2.00±0.71) cm和(0.92±0.43) cm，前者明顯大于后者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。兩組pGGN病灶平均CT值分別為(-621.50±33.01)和(-648.82±54.11) HU，兩者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，pGGN病灶內(nèi)部的空泡征與胸膜牽拉征在兩組之間差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1，圖1～8)。

三、ROC曲線分析

利用ROC曲線對平均CT值≤-560 HU的 pGGN病灶最大徑診斷效能的分析顯示，曲線下面積(AUC)=0.94，95%CI：89.00%～100.00%；最佳截斷值為1.10 cm時，其預測的敏感度為100.00%(8/(8+0))，特異度為81.25%(117/144)(圖9)。

圖1 患者，女，59歲，1.25 mm軸位肺窗圖像， pGGN直徑2.00 cm，CT值-666 HU，診斷為IA 圖2 該患者病理圖片顯示，大量異型肺泡上皮細胞取代正常細胞，異型細胞大，細胞核大、深染，胞漿豐富，核漿比例增大，沿鞋釘狀突向肺泡腔，且浸潤間質(zhì)(HE ×10) 圖3 患者，男，61歲，1.25 mm軸位肺窗圖像， pGGN直徑2.91 cm，CT值-576 HU，診斷為IA 圖4 該患者病理圖片顯示，大量異型肺泡上皮細胞取代正常細胞，異型細胞大，細胞核大、深染，胞漿豐富，核漿比例增大，沿鞋釘狀突向肺泡腔，且浸潤間質(zhì)(HE ×10) 圖5 患者，女，54歲，1.25 mm軸位肺窗圖像， pGGN直徑0.83 cm，CT值-649 HU，診斷為MIA 圖6 該患者病理圖片顯示，大量異型肺泡上皮細胞取代正常肺組織，異型細胞大，細胞核大、深染，胞漿嗜酸、豐富，核漿比例增大，沿肺泡壁生長并向間質(zhì)浸潤(HE ×10) 圖7 患者，女，51歲，1.25 mm軸位肺窗圖像， pGGN直徑0.74 cm，CT值-632 HU，診斷為MIA 圖8 該患者病理圖片顯示，大量異型肺泡上皮細胞取代正常肺組織，異型細胞大，細胞核大、深染，胞漿嗜酸、豐富，核漿比例增大，沿肺泡壁生長并向間質(zhì)浸潤(HE ×10) 圖9 CT值≤-560 HU 的pGGN最大徑診斷IA與非IA的ROC曲線圖，敏感度為100.00%，特異度為81.25%

臨床資料非IA組(136例)IA組(8例)統(tǒng)計學檢驗值P值年齡(歲,x±s)56.80±10.4062.40±7.80-1.465a0.145吸煙史[例(構(gòu)成比,%)]0.000b1.000 是10(7.35)1(12.50) 否126(92.65)7(87.50)病灶CT表現(xiàn) 病灶最長徑(cm,x±s)0.92±0.432.00±0.71-4.495a0.003 CT值(HU,x±s)-648.82±54.11 -621.50±33.01 -1.387a0.168 胸膜牽拉征[例(發(fā)生率,%)]2(1.47)1(12.50)0.986b0.403 空泡征[例(發(fā)現(xiàn)率,%)]23(16.91)2(25.00)0.013b0.924

注a：為t值；b：為卡方值

討 論

一、pGGN中IA的CT研究狀況

有研究證實，薄層CT上磨玻璃樣結(jié)節(jié)(ground glass nodule，GGN)(GGN包括pGGN和混合磨玻璃樣結(jié)節(jié))病灶的病理基礎多以鱗屑樣模式生長為主[6]；對pGGN來說，其病理診斷多為不典型腺瘤樣增生(AAH)、原位腺癌(AIS)或者MIA，但少數(shù)亦可能為IA。Maeyashiki等[7]研究表明，無論病灶直徑如何，薄層CT掃描圖像上GGN中的實性成分可能代表病灶浸潤成分，并認為其是獨立不良因素，故臨床上對含實性成分的GGN常采取肺葉切除術(shù)[8-9]。但對pGGN而言，尋找實性成分之外的其他預測浸潤性的CT征象顯得十分重要。

通常pGGN直徑大小對其診斷和生物學行為預測具有重要意義。Lim等[10]對直徑>10 mm的pGGN研究中顯示，約39%病理證實為IA；而在Jin等[2]對94個pGGN研究發(fā)現(xiàn)，在直徑>10.50 mm的病灶中IA構(gòu)成比可高達88.73%。因此，關于直徑小大對pGGN浸潤性判定及其病理類型的研究結(jié)果仍分歧較大。

此外，GGN的CT值也是評估和判定其浸潤性的重要因素。Zhou等[5]對211例GGN的多因素研究顯示，對pGGN來說，單維層面上有助于評估其浸潤性的臨界CT值閾值為-583.60 HU，但敏感度與特異度均較低(68.80%，66.90%)；盡管pGGN 的CT值增高時多提示IA可能，但當CT值<-580 HU時亦可能存在腫瘤浸潤的低風險，因此，對較低CT值的pGGN病灶如何進行IA的甄別仍具有現(xiàn)實的臨床意義。

二、<-560 HU的 pGGN中預測IA的CT征象

筆者依據(jù)文獻[3-5]選定CT值<-560 HU的pGGN病灶144例，并將其分為IA組與非IA組進行對照研究。結(jié)果顯示，其中仍有8例病理結(jié)果為IA，雖然比例較少，但仍值得關注并加以區(qū)別。經(jīng)過對比測量發(fā)現(xiàn)，IA組pGGN最大徑平均為(2.00±0.71) cm，明顯大于非IA組的(0.92±0.43) cm，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。因此，在對密度較低的pGGN浸潤性判別時，其病灶最大徑是重要的預測指標，這與Zhou等[5]學者的研究結(jié)果與觀點相符。本研究中患者的性別、年齡及吸煙史等指標均無明顯預測價值。由于針對其他CT征象的研究較多，本研究僅選擇代表pGGN密度的CT值、內(nèi)部征象的空泡征與周圍征象的胸膜牽拉征來進行比較分析，結(jié)果在IA與非IA組之間差異均無統(tǒng)計學意義。pGGN生長方式比較特殊，屬于惰性生長，由于腫瘤內(nèi)部均勻性較好，腫瘤生長速度較一致，很少發(fā)現(xiàn)有分葉征或者與軸面的組織牽拉等征象，這就要求我們找尋其他特征對其診斷，這也是我們今后研究的方向。

本研究中，還利用ROC曲線對CT值<-560 HU的 pGGN采用最長徑對浸潤性預測的診斷效能進行分析，結(jié)果顯示AUC=0.94，95%CI：89.00%～100.00%；當最佳截斷值為1.10 cm時，其敏感度為100.00%，特異度為81.25%。但Lee等[11]研究其預測閾值為10 mm(與本研究結(jié)果相近)，其敏感度僅為53.33%，特異度100.00%；可能與本研究專門針對CT值<-560 HU 的 pGGN，納入患者均質(zhì)性較好有關。

本研究結(jié)果提示，對于密度較低而均勻pGGN的浸潤性進行預測時，其病灶的最大徑是最有價值的CT征象指標，尤其是對于最大徑>1.10 cm的病灶應考慮其具有浸潤的可能性，病理上可能為MIA或IA。

三、問題與展望

綜上所述，盡管研究結(jié)果顯示有助于區(qū)別pGGN中IA與非IA的最敏感和有效的CT征象是病灶最大徑(1.10 cm，敏感度達100.00%)，并顯示CT值、空泡征與胸膜牽拉征均無鑒別預測價值，但本研究未能將其他全部CT征象進行整體比較分析，可能結(jié)果上會產(chǎn)生一定偏倚；且在實際工作中，僅依靠病灶最大徑單項的CT征象進行判別可能與實際情況有所不符；此外，雖然本研究依據(jù)文獻將pGGN的CT值界定為<-560 HU 進行入組，但在實際工作中可能很難準確界定該CT值，故今后應設計合理的CT值范圍使得更具有實用性。在本組資料界定的CT值范圍內(nèi)的pGGN中，IA可能性很小，尤其最長徑<1.10 cm者基本為非IA病變，由此可協(xié)助臨床確定治療方案和評估患者預后。相信隨著研究的不斷深入和人工智能技術(shù)的融入，CT上發(fā)現(xiàn)的各種GGN的智能化檢測與定量化評估將逐步走向臨床并發(fā)揮重要的作用。