聽神經發育不良患者人工耳蝸植入術后聽神經反應特點分析

羅建芬 晁秀華 王睿婕 樊兆民 王海波 徐磊

山東大學附屬山東省耳鼻喉醫院

山東省聽力重建重點實驗室

山東省人工聽覺工程技術研究中心

聽神經發育不良（Cochlear nerve deficiency，CND)是指在高分辨影像學檢查下聽神經發育細小或缺失，同時伴有正常或異常的內耳形態，內聽道狹窄或蝸神經管狹窄，伴有或不伴有聽覺神經病的電生理學特點[1-4]。CND患者大都伴有雙側重度或極重度感音神經性耳聾，人工耳蝸植入被認為是最有效的治療雙側重度或極重度神經性耳聾的方法，然而CND患者進行人工耳蝸植入時會遇到這樣的挑戰：CND患者的術后效果可能受到患者聽神經（auditory nerve,AN）功能的影響，從而導致術后效果差異很大[5，6]。許多顱腦磁共振（MRI）和顳骨CT的研究描述了CND的解剖特征，發現發育不全的AN具有比正常AN更少和/或更薄的神經纖維，但是這些患者的聽神經的功能狀態仍然未知，支配耳蝸不同區域的AN纖維是否同樣受損仍然是疑問。電誘發聽神經復合動作電位(electrically evoked auditory nerve compound action potentials,ECAP)是利用電刺激螺旋神經節細胞產生動作電位，利用人工耳蝸的“反向”遙測能力，近場記錄AN產生的神經反應。本研究通過測量CND患者和聽神經發育正常患者不同頻率ECAP閾值及引出情況，評估兩組患者聽神經所需的刺激電量是否相同以及CND患者耳蝸不同區域聽神經的功能狀態是否相同，以期為CND患者優化調機參數（包括刺激電量、脈寬和速率等）提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年9月至2015年12月在我院進行單側人工耳蝸植入并CND患者11例，其中男6例，女5例，平均年齡3.94i 2.18年，術前均行顳骨HRCT和內聽道MRI檢查，明確診斷為CND，該11名患者分別記為CND1-CND11，11例患者單耳植入澳大利亞CI24 RECA植入體(Cochlear Ltd.,Sydney,Australia)，電極均完全植入；篩選年齡相近的聽神經發育正常的人工耳蝸植入患者8例作為對照組，均單耳植入澳大利亞CI24 RECA植入體，其中男4例，女4例，平均年齡3.52i 2.19年。術后應用Custom sound EP 4.0軟件，分別對3，6，9，12，15，18，21號電極進行ECAP閾值的測試。

1.2 選擇標準

聽神經發育不良影像學診斷標準：1）顳骨高分辨CT上顯示骨性內聽道橫斷面最窄處直徑小于3mm[7]；2）顳骨高分辨CT上顯示蝸神經管狹窄（橫斷面直徑小于1.5mm）或蝸神經管未發育[8]；3）內聽道中點橫斷面的MRI顯示蝸神經的直徑小于面神經直徑，或在任何斷面均未見聽神經[9]；4）橋小腦角處前庭蝸神經直徑小于1.5mm或小于面神經直徑的1.5倍[10]。以上任何一種情況均屬于聽神經發育不良[11]。

聽力學檢查：術前患者均進行聽性腦干反應（ABR），畸變產物耳聲發射（DPOAE），多頻穩態（ASSR），鼓室圖等客觀聽力學檢查以及行為測聽（裸耳及助聽聽力）檢測，所有檢測顯示患者為雙側重度或極重度神經性耳聾。

1.3 術后ECAP測試

應用Custom sound EP 4.0軟件(Cochlear Ltd,NSW,Australia)中神經反應遙測（Neural Response Telemetry ，NRT)功能分別對兩組患者第3，6，9，12，15，18，21號通道的ECAP閾值進行測試。正常對照組，通常采用常規脈寬25 μs，刺激速率80 Hz，增益50 dB，延遲122 μs，疊加50進行刺激，而CND組患者在脈寬25 μs刺激下，無一例患者可以引出ECAP波形，因此根據患者聽神經反應，增大刺激脈寬為37 μs-100 μs，降低刺激速率為5-15 Hz，增益40 dB，延遲98-122 μs，疊加100，部分患者的部分通道可以引出ECAP波形，獲得ECAP閾值。

1.4 統計學分析

采用SPSS 16.0統計軟件，分別選取3，12，21號電極代表高頻，中頻，低頻，應用兩獨立樣本的Mann-Whitney U檢驗對兩組患者之間電極所需的刺激電量進行比較，P＜0.05為差異有顯著性；應用Friedman檢驗，對兩組患者組內三個電極引出ECAP閾值所需的刺激電量進行非參數檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 CND組患者的基本資料

11例CND患者均行單側人工耳蝸植入，型號均為澳大利亞CI24RE（CA）植入體，術前顳骨HRCT示雙側內聽道狹窄8例，3例顯示雙側內聽道無狹窄，1例耳蝸畸形不完全分隔Ⅱ型（IP-2），其余患者耳蝸發育正常；內聽道MRI檢查示，所有病人均表現為雙側CND。該11名患者分別記為CND1-CND11，詳細資料見表1。

2.2 對照組與CND組ECAP閾值處刺激電量比較

對照組均采用25 μs脈寬刺激，CND組有5例患者采用50 μs脈寬，4例患者采用75 μs脈寬，2例患者在同一程序中采用了50 μs和37 μs兩種不同的脈寬刺激。由于兩組患者不同電極獲得閾值的刺激脈寬不同，無法直接比較程序中閾值的刺激量，根據刺激電量（unit of charge，uc）=電流振幅(Current amplitude)*脈寬（Pulse width）的換算公式[12]，采用廠家提供的電量換算公式，我們將兩組患者ECAP閾值換算成刺激電量進行比較，兩組患者的閾值處刺激電量的均值見表2（圖1），3，12，21號電極ECAP閾值處刺激電量在CND組與對照組間均存在明顯的統計學差異（P＜0.05）（表3），即CND組ECAP閾值處刺激電量明顯高于對照組；

圖1 CND組與對照組不同電極ECAP閾值處刺激電量比較Fig.1 Comparison of stimulation power at different electrode ECAP thresholds between CND group and control group

2.3 對照組與CND組組內不同電極ECAP閾值處刺激電量比較

兩組患者組內三個電極引出ECAP閾值所需的刺激電量比較發現：CND組三個電極引出ECAP閾值所需的刺激電量差異明顯(P＜0.05)，且21號電極刺激電量高于12號電極刺激電量，12號電極刺激電量高于3號電極刺激電量；而對照組三個電極之間差異不明顯（P＞0.05）（表4），即對照組高頻，中頻，低頻ECAP閾值處刺激電量無明顯區別。

2.4 CND組各電極刺激參數及ECAP波形引出情況

CND組患者用Custom sound EP 4.0測試聽神經反應時，通常采用單個雙向脈沖進行刺激，刺激脈寬為37 μs-100 μs，刺激速率為5-15 Hz，在應用Custom sound 4.0進行編程時通常采用可引出最多通道神經反應的最小刺激脈寬，而刺激速率則根據編碼策略，采用500 Hz或720 Hz。盡管優化了刺激參數，仍然不是所有電極都可以獲得良好的ECAP波形，僅有部分患者的部分電極可以引出良好的ECAP波形（表5）。CND組內各個電極在最優化刺激參數下（即不同刺激電量下）ECAP引出率亦不相同，3號電極引出率100%（11/11）,6、9號電極ECAP引出率72.7%（8/11），12、15、18號電極ECAP引出率45.4%（5/11），21號電極ECAP引出率27.2%（3/11），低頻區域ECAP引出率最低，高頻區域ECAP引出率最高(圖2)。

表3 CND組與對照組21、12、3號電極ECAP閾值刺激電量比較（xi s）Table 3 Comparison of ECAP threshold stimulation power between CND group and control group at 21,12 and 3 electrodes

圖2 CND組在不同刺激電量下各個電極ECAP的引出情況Fig.2 ECAP extraction of each electrode in CND group under different stimulation power

3 討論

CND可以作為孤立癥狀發生[2，13]或與內耳畸形組合[2，14，15-17]。聽神經發育不良的患者人工耳蝸植入術后言語發育效果明顯比只有內耳畸形的患者要差，但是個體差異又很明顯[15]，而造成差異的神經生理機制尚未明了。神經反應遙測(NRT)是一種能夠記錄人工耳蝸植入患者蝸內電極誘發聽神經產生復合動作電位(ECAP)的神經反應遙測技術。人工耳蝸植入術中通過監測ECAP，了解植入電極與聽神經末梢的偶合程度，能快速、準確地判斷人工耳蝸裝置的完好性和聽神經的功能[18]，為我們研究聽神經的功能提供了良好的工具。

ECAP表示由一組電激活AN纖維產生的同步響應，其振幅主要取決于電刺激激活的AN纖維的數量和每個激活的神經元的放電速率[19]。本實驗中發現CND患者低頻、中頻、高頻引出ECAP閾值所需要的刺激電量均明顯高于對照組患者，這就提示CND患者比AN正常的患者需要更高的電量來刺激聽神經產生反應，從而說明CND患者的AN數量少或者神經元的反應性低，這與Buchman等[15]的研究結果相同。而在Han等[20]的研究中發現，蝸管直徑＜1.5mm的患者NRT閾值明顯高于直徑＞1.5mm的患者，并且發現直徑＜1.5mm患者NRT閾值在1號，22號電極明顯高于直徑＞1.5mm的患者，而11號電極處兩組患者沒有明顯差別，與本實驗稍有不同。這可能與兩個研究中所比較的參數不一樣有關系，在Han的研究中，直接比較的NRT閾值，即電流的振幅，本研究中則是比較的獲得閾值時應用的刺激電量。眾所周知，影響刺激電流強度的因素有兩個，一個是刺激電流的振幅；一個是刺激電流的脈寬[21]。CND患者由于殘存的AN較少，AN的同步性差，需要的刺激電量較高，而刺激電流的振幅由于受到電壓容順和電極阻抗的影響，不能無限制的增長，當超出容順后，只能通過增加脈寬的方式來增加刺激電量。因此，本研究中根據CND患者的AN反應特點，其脈寬通常在37 μs-100 μs之間，以保證患者得到足夠的刺激電量。這樣通過換算出來的刺激電量作為變量有別于閾值作為變量，結果亦有所不同。

表4 兩組組內21、12、3號電極ECAP閾值刺激電量比較Table 4 Comparison of ECAP threshold stimulation power of 21,12,and 3 electrodes in the two groups

表5 CND組患者刺激參數設置和各電極ECAP引出情況Table 5 Stimulation parameters setting of patients in the CND group and ECAP extraction of each electrode

除了發現CND組刺激電量整體較對照組高以外，我們還發現CND組低頻（21號電極）閾值處刺激電量高于中頻（12號電極），中頻（12號電極）高于高頻（3號電極），這與本研究中發現CND患者不同部位電極ECAP引出率也存在著高頻區引出率高，低頻區引出率低的現象相一致。本文中11個CND患者各電極的eCAP引出率發現，在耳蝸底轉最高（3號電極，引出率為100%），在耳蝸頂轉最低（21號電極，引出率為27.2%）。這與HE等[22]的研究相符，隨著刺激部位從耳蝸的底轉移動到頂轉，CND患者可以測量到的ECAP逐漸減少，即AN的數量從耳蝸底轉到耳蝸頂轉逐漸減少。Miller等[19]也曾提出ECAP的存在取決于由電刺激激活的足夠數量的AN纖維。以上證據均證明低頻區域受電刺激激活的AN數量少，而高頻區域殘存的AN數量相對較多。從內耳發育的解剖學基礎上可以對此現象進行解釋，對于同時發生內耳畸形的患者，CND可能是由胚胎發生期間內耳發育停滯引起的，導致耳蝸神經部分或完全不發育[23]，對于具有正常內聽道和迷路結構的患者，CND可能由耳蝸骨化完成后的耳蝸神經變性引起[3]，由于耳蝸管的基底轉首先發育，隨后是中轉和頂轉，而AN的發育取決于耳蝸管中毛細胞分泌的神經營養因子[24]，因此CND患者AN的數量從耳蝸底轉到耳蝸頂轉逐漸減少。

值得一提的是，在本研究中，測試CND患者ECAP閾值時，除了采用較大的脈寬，同時也采用了較低的刺激速率5-15 Hz，根據患者的聽神經功能的反應，在程序中采用720或500刺激速率。Wolfe[21]在他的書中提到，較快的刺激速率不適合老年人、CND患者、聽神經病患者和耳聾時間超過30年的患者。Pelosi[25]和Peterson[26]也分別在他們的研究中提到以上患者適合采用較慢的刺激速率。Buchman[15]，Teagle[27]表明CND患者通常需要緩慢的刺激率以從其CI獲益，但具體電生理學機制仍不清楚。在HE[22]的研究中，首次在CI患者身上發現CND患者的ANs的絕對不應期比正常耳蝸兒童AN絕對不應期延長，而絕對不應期的延長與聽神經纖維數量減少和功能降低有關[28]，部分地解釋了在CND患者中使用慢刺激速率的觀點。在本研究中，CND患者亦采取了低的刺激速率來獲得各個電極的ECAP閾值，刺激速率5-15 Hz，遠遠低于常規刺激速率80 Hz，但即便是采取了降低刺激速率和加大脈寬等參數，CND患者的ECAP引出率仍比聽神經功能正常者低。

本實驗也存在不足，實驗中CND患者通過Coustom sound EP軟件中單脈沖、低刺激速率（5-15 Hz）來測量聽神經反應，而編程時語言編碼策略中常常是采用500-1200 Hz的脈沖串來進行編碼刺激，二者之間的對應關系尚不明確，仍然需要進一步采用脈沖串刺激來研究聽神經的功能；另外，變換刺激參數進行調機后，CND患者的言語識別率是否有明顯的提高仍需進一步跟蹤研究。

4 結論

CND患者與聽神經發育正常的患者相比，需要采用較高的刺激電量才能引起聽神經的反應；CND患者低頻區域聽神經的功能明顯低于高頻區域，低頻區域需要比高頻區域更高的刺激電量；CND患者在調試編程時需要采用較低的刺激速率及較大的脈寬。