冬蟲夏草提取物免疫調節作用的研究進展

林思默

冬蟲夏草是真菌寄生在昆蟲尸體內之后形成的干燥復合體。現代藥理學研究顯示冬蟲夏草具有多種藥理作用，其中對于免疫調節存在雙向作用。蟲草各提取物對機體的免疫調節作用已被廣泛研究。本文現對于近年來冬蟲夏草提取物免疫調節的實驗研究進行綜述，并對蟲草及其人工制劑的發展進行展望。

冬蟲夏草（Cordycepssinensis，C. sinensis）是一種野生植物性藥材，來源于寄生在蝙蝠蛾科昆蟲幼蟲體上的一類麥角菌系真菌與幼蟲遺體組成的復合式植物體。其“蟲”是指蟲草類蝙蝠蛾的幼蟲尸體，“菌”是指麥角菌科蟲草類真菌。冬蟲夏草最早記載于清朝吳氏醫學專家撰寫的《本草從新》，其中提及蟲草具有“補肺益腎、止咳化痰、已勞嗽”的作用，并在長期的醫療實踐中得到驗證。現代研究表明，冬蟲夏草具有調節免疫系統功能、抗惡性腫瘤、促進機體細胞損傷修復、抗自由基、抗氧化，延緩衰老、保護心肌及血管細胞，改善心血管功能、護肝作用、調節呼吸系統功能、保護腎臟功能、調節血液系統功能和調節血脂的作用。

研究人員對冬蟲夏草及其菌絲體的化學成分進行了廣泛的研究，結果顯示其化學成分大致可分為多糖類 、蛋白質及氨基酸類、脂類、麥角甾醇類、微量元素等。在眾多活性成分中，目前研究最多并且藥理學功效最為顯著的有蟲草多糖、蟲草素、麥角甾醇。現代藥理研究表明，冬蟲夏草對免疫功能具有雙重調節作用，既能夠持續增強免疫力，以提高機體抵抗疾病的能力; 也可以發揮免疫抑制作用，在炎癥、過敏疾病以及自身性免疫疾病的治療中有重要意義。

1、粗提物

研究人員使用多種體內藥物誘導免疫抑制模型，對蟲草粗提物對于免疫增進的藥理作用進行研究。我國研究人員對氫化可的松導致的免疫損傷動物模型使用了冬蟲夏草提取物進行干預，結果顯示冬蟲夏草干預后免疫受損小鼠的特異性免疫功能和非特異性免疫功能均得到改善 。Zhu 等對新鮮蛹蟲草以及干燥子實體對于環磷酰胺誘導的免疫抑制小鼠的免疫調節能力進行了比較，發現兩者均對于免疫抑制小鼠的體內外脾、胸腺指數、脾淋巴細胞活性、巨噬細胞功能、IL-2、IFN-γ水平有顯著的增強作用，但新鮮優于干燥的作用。除此之外，韓國研究者HJ Kang等發現對于健康男性，蛹蟲草能夠提高自然殺傷性細胞活性、淋巴細胞的增殖指數。此外，輔助性T細胞1細胞因子簇，例如干擾素-γ以及白細胞介素- 12的分泌也會增加。也就是說，蛹蟲草能夠增強NK細胞活性和淋巴細胞增殖和部分增加Th1細胞因子分泌，從而達到提高細胞免疫功能的作用。蟲草的粗提物不僅可以增進免疫，在一些研究中也發現蟲草同時也存在一定的免疫抑制作用。

2、蟲草多糖 （Ophiacordyceps sinensis polysaccharides，CSP）

冬蟲夏草自身包含大量多糖類物質，稱之為蟲草多糖，是冬蟲夏草中占比重最大的成分，占到蟲草干重的 20% ～ 35% ，其主要來源于菌絲體的分泌。蟲草多糖是其主要有益成分，具有抗腫瘤、調節免疫、抗氧化和降血糖等活性。蟲草多糖是一種有效的免疫調節劑，對其的早期研究主要集中于免疫的促進作用，近幾年隨著更多的多糖成分被分離，研究后發現其存在對免疫抑制活性的調節。蟲草多糖可促進淋巴細胞增殖、增進樹突狀細胞和單核巨噬細胞的活性，并調節生物體內免疫因子水平。

Zhu等研究發現，蟲草多糖顯著增加胸腺和脾臟指數，巨噬細胞吞噬功能，脾細胞增殖，IFN-γ和腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）水平。另外又在體外免疫刺激實驗中，發現蟲草中一種多糖CP2-S能刺激巨噬細胞產生一氧化氮、吞噬作用、呼吸爆發活性和巨噬細胞分泌白細胞介素-1β（IL-1β）和IL-2。冬蟲夏草菌體的多個層析多糖組分顯示可以同時拮抗地塞米松介導的免疫抑制，并顯著提高脾臟指數和胸腺指數。研究人員發現蟲草多糖能夠提高樹突狀細胞表面主要組織相容性復合物 -II（MHC-II），CD40，CD80 和 CD86 的水平，增加IL-12和 TNF-α的釋放，促進 DC 細胞的成熟和遞呈抗原的能力，顯著下調DCS的P- STAT3水平。其機制可能與抑制JAK2/STAT3信號通路和促進NF-κB信號通路有關。Cheung 等，從蟲草菌培養容器中得到一種相對分子質量為約 82 kDa 的胞外多糖，并將其命名為Cordysinocan。研究人員發現其能夠促進 T 淋巴細胞增殖并增加 IL-2，IL-6 和 IL-8 的表達。不僅如此，Cordysinocan激活胞外信號調節激酶的同時還能夠增強巨噬細胞的吞噬能力，提高酸性磷酸酶的活性。

3、蟲草素（Cordycepin）

1951 年，Cunningham 等首次從蛹蟲草中分離得到一種化學結構為 3-脫氧腺苷（ 3-deoxyadenosine）的核苷類物質，也就是蟲草素。蟲草素可以通過生物或人工進行合成。天然蟲草素存在于某些蟲草屬菌種中，也可從一些菌株上分離得到。蟲草素能顯著增加人外周單核細胞IL-10的細胞因子分泌和IL-10的 mRNA轉錄水平，從而抑制植物血球凝集素和外周血液單核細胞的擴增。蟲草素還具有抗炎和免疫調節的活性，其機制可能與蟲草素對于 NF-κB、p38-MAPK 等信號傳導通路的作用有關。

Jeong 等，在蟲草素和脂多糖共孵育的小鼠脾臟細胞后，通過檢測免疫相關因子的表達，結果發現經 2 μg /mL 的 LPS 作用后，蟲草素可以通過增加 IL-4 和IL-10 的分泌從而促進免疫調節。隨后，蟲草素還通過抑制IL-2和TGF-β的分泌，促進IL-4分泌，阻斷TGF-β介導的Treg細胞分化。此外，蟲草素還可以增強IIFN-γ的表達，從而促進IFN-γ產生細胞毒性T淋巴細胞（CTL），它殺死腫瘤細胞并阻礙腫瘤生長; Seo 等發現在 3 μg /mL 的 LPS 刺激下，蟲草素能夠下調 IL-4、IL-10、TNF-α 的水平，在不同濃度下的蟲草素具有不同的免疫調節的作用。

Kim HG 等，在使用LPS刺激 RAW264.7巨噬細胞后檢測蟲草素的抗炎作用，結果顯示蟲草素對于炎癥有一定的抑制作用，其機制可能是通過抑制NF-κB 、Akt以及p38的磷酸化，抑制一氧化氮產量等相關。Yang 等對使用卵清蛋白誘導的哮喘小鼠采用不同劑量的蟲草素干預后，結果發現蟲草素顯著抑制了p38-MAPK 以及 NF-κB通路，從而減少炎癥和哮喘等的相關癥狀。Jeong 等發現蟲草素能夠通過上述途徑作用于 BV2 小膠質細胞的炎癥調節，因此蟲草素在神經退行性疾病的治療中可能有著潛在的研究價值。Meng 等發現蟲草素可以抑制由 LPS 誘導的過度活化的原代小膠質細胞 iNOS的 轉錄表達及一氧化氮的合成和釋放，且在抑制后還可以通過提高超氧化物歧化酶（ superoxide dismutase，SOD） 的活性從而降低自由基對 PC12 細胞的損傷。Deng 等發現對于使用蟲草素預處理過后的腦缺血再灌注損傷小鼠模型，其神經行為以及梗死面積均優于對照組。同時ELISA 及 Western blot 結果表明， 蟲草素可以降低腦缺血小鼠側腦組織中 的IL-1β以及 TNF-α 的分泌，促進 IL-10 和 TGF-β1 的水平表達，與此同時還可抑制 NF-κB 的活化。以上結果均證實蟲草素確實可以通過抑制炎癥水平來降低小鼠腦缺血再灌注損傷，因此蟲草素還能夠通過抑制炎癥反應作用于神經系統疾病。

4、麥角甾醇

麥角甾醇為脂溶性維生素 D2 的前體，麥角甾醇氧化物可由其次級代謝產物產生。上個世紀 80 年，我國科學家首次從冬蟲夏草中分離出麥角甾醇，之后開始對其進行研究。

麥角甾醇過氧化物C28H44O3（Cpd6A）具有不可小覷的藥用價值。Kuo 等從蟲草中提取Cpd6A，發現其可抑制 PHA 誘導的 T 細胞增殖，其部分機制是抑制了IFN-γ、T 細胞生長因子 （T cell growth factor，TCRF）、IL-4的分泌和周期素E（cyclin E）的表達，從而可以抑制人單核細胞的細胞周期 。有學者研究證實，麥角甾醇通過抑制細胞增殖和減弱細胞骨架蛋白表達并且直接阻礙轉化生長因子-β1（TGF-β1）誘導的絲裂原活化蛋白激酶通路的激活可以有效抑制慢性腎炎中TGF-β1引起的成纖維細胞活化。

5、總結與展望

冬蟲夏草及其人工制劑對免疫系統的調節具有多途徑的特點，然而尚不清楚蟲草及其人工制劑如何發揮對于生物體內免疫系統的網絡調控功能。除了當前蟲草研究發展仍受制于科技發展因素外，這也可能與蟲草本身制劑的類型、道地藥材的質量、藥物使用劑量、藥材部位以及蟲草有效成分提取方法的不同相關。因此，在理化、分子生物、系統生物等領域仍需不斷進行大量深入的探索，以明確蟲草及其人工制劑對于免疫的調控機理。

（作者單位：201203上海中醫藥大學）