放射性核素及其標記物的臨床應用價值

王榮福，吳彩霞

(1.北京大學第一醫院 核醫學科，北京 100034；2.北京大學國際醫院 核醫學科，北京 102206)

1896年Becqueral發現鈾鹽的放射性，人類首次認識了放射性核素。現在放射性核素已廣泛應用于生物醫學的基礎研究和臨床實踐，為醫學科學的發展和人類的健康事業做出了巨大的貢獻。以放射性核素及其標記化合物為基礎，將核科學核技術應用于疾病的研究、診斷和治療，形成了現代醫學的一個重要分支——核醫學。核醫學在內容上分為分子核醫學(molecular nuclear medicine)和臨床核醫學(clinical nuclear medicine)。分子核醫學是傳統的實驗核醫學的升華，主要內容包括放射性核素示蹤技術、體外放射分析、放射自顯影技術、活化分析技術、放射性藥物研制與臨床轉化、多學科交叉的應用等。利用放射性核素示蹤技術與分子生物學技術緊密有機結合，衍生了分子核醫學。分子核醫學是分子影像學最成熟的技術之一，是分子影像學的最重要組成部分。臨床核醫學是利用放射性核素及其標記物診斷和治療疾病的臨床醫學學科，包括診斷核醫學和治療核醫學兩部分。診斷核醫學又以放射性核素顯像及臟器功能測定為主的體內診斷法和以體外放射分析為主的體外診斷法組成。其中，放射性核素顯像不僅顯示臟器和病變的位置、形態、大小等解剖結構，更重要的是能夠提供有關臟器、組織和病變的血流、功能、代謝和排泄等方面的信息，甚至是分子水平的代謝和化學信息，在疾病的早期尚未出現形態結構改變之前即有可能診斷疾病[1-2]。

在我國，經過幾代核醫學工作者幾十年的共同努力，我國核醫學取得了長足進展。近年來，隨著多模態跨尺度生物醫學影像技術如PET/CT、PET/MR和SPECT/CT廣泛應用于臨床[3-6]，以及新型放射性藥物臨床轉化應用研究[7-9]，核醫學發展迅猛，“核醫學第二個春天” 到來了。根據中華醫學會核醫學分會《2018年全國核醫學現狀普查結果簡報》，截至到2017年12月31日，全國從事核醫學專業相關工作的科室927個，較2015年增加了4.0%；正電子顯像設備全國共有307臺，較2015年增加24.8%；單光子顯像設備857臺，較2015年增加11.9%；PET和PET/CT年檢查總數52.2854萬例，較2015年增加11.4%，單光子顯像年檢查總數為209.7016萬例，與2015年基本持平，PET/MR年檢查總數為1385例；2017年全國開展核素治療的醫療機構662所，與2015年基本持平；2017年全國有216個科室開展放射免疫分析檢測(占23.3%)，330個科室開展化學發光分析檢測(占35.6%)[10]。

近年來，核醫學在臨床診治過程中越來越受到人們的關注, 尤其是隨著分子顯像的發展，核醫學分子顯像也成為了疾病診治過程中的重要手段。核醫學不斷推陳出新，從放射性核素標記藥物及顯像劑的設計、研制到顯像儀器設備的發展,從對疾病的檢測、診斷乃至同步治療到探索疾病病理生理機制，放射性核素顯像技術均起著重要作用。核素顯像在臨床中的應用價值已得到了充分肯定。此外，放射性核素在疾病治療及體外分析中的作用也得到了廣泛認可。既往文獻僅對放射性核素及其標記物在臨床實踐的某一方面的價值進行了闡述，對其應用缺乏全面的說明。本文將從放射性核素及其標記物在體內診斷、治療及體外分析三個方面的臨床應用價值進行闡述。

1 體內診斷的應用

放射性核素及其標記物在腫瘤、心血管系統和神經系統疾病中的體內診斷價值已被臨床廣泛認可。

1.1 在腫瘤中的應用

基于形態學的傳統影像學檢查方法在早期發現和診斷腫瘤方面具有一定局限性。分子核醫學能夠利用放射性核素示蹤技術從分子水平上認識惡性腫瘤生物學行為特點，闡明其血流、代謝、受體密度與功能的變化、基因的異常表達、生化代謝變化與細胞信息傳導等腫瘤特異性信息，為惡性腫瘤的早期診斷、有效治療與基礎研究提供分子水平上的相關信息。放射性核素顯像在腫瘤診治過程中越來越受到人們的關注，其已經成為核醫學領域的一個獨立而富有特色的分支學科——腫瘤核醫學。

單光子顯像中應用較為廣泛的是骨顯像。放射性核素骨顯像被認為是診斷腫瘤骨轉移最常用并最有效的一種檢查手段。它可以較X射線檢查提前3～6個月發現骨轉移灶，且可以行全身大視野顯像，目前已成為診斷惡性腫瘤骨轉移的首選方法。在全身平面骨顯像的基礎上，SPECT/CT的臨床應用帶來了很大增益價值，可以提供更多的診斷信息，提高對骨轉移診斷的準確率[11]。自1966年計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis, CAD)這一概念被提出以來，隨著計算機技術、數學算法及統計學的發展，CAD在醫學影像診斷領域獲得了快速發展，針對不同疾病的CAD研究大量涌現。目前已有關于CAD在骨顯像中對于惡性腫瘤骨轉移灶檢出的相關研究[12]，其靈敏度大于80%。

PET/CT實現了PET 與CT 兩種不同設備的同機整合及兩種圖像的同機融合，實現了1+1>2或更多的效能，具有很高的診斷性能與臨床應用價值。腫瘤顯像藥物最常用的放射性核素是氟[18F]，目前應用最為普遍的顯像劑為18F標記的氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)。除此之外，腦膠質瘤顯像用氨基酸類代謝顯像劑如碳[11C]-MET、肺癌用核苷酸類代謝顯像劑如18F-FLT、腫瘤乏氧顯像劑如18F-FMISO以及一些神經內分泌腫瘤受體顯像劑鎵[68Ga]-DOTA-TATE和乳腺癌雌激素受體顯像劑18F-FES等也逐漸被用于臨床[13-17]。PET/CT顯像可以實現腫瘤良、惡性的判斷，對原發腫瘤病灶、轉移灶及復發情況進行分析，在腫瘤分期及再分期中具有重要作用[18]，如淋巴瘤、膠質瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、食管癌、結直腸癌、黑色素瘤、宮頸癌等方面的應用，有利于臨床醫生對患者病情做出正確的判斷，從而給予精準個性化的治療。Wang等[19]和吳茜等[20]分別報道了18F-FDG PET/CT動態、全身參數顯像的定量分析在肺部占位良惡性鑒別診斷優勢及在肺部結節診斷中的應用研究價值。由于腫瘤的異質性，同種類型腫瘤的不同患者對同一治療方法敏感度不盡相同，甚至同一個體在腫瘤發展的不同階段，治療效果差別都很大。有效的療效檢測對于患者治療方式的選擇及預后判斷至關重要。PET/CT影像可同時提供代謝和解剖信息，并顯示腫瘤的全身分布情況，且由于腫瘤治療后代謝的變化早于解剖形態上的變化，故PET/CT較其他傳統影像學檢查有較明顯的優勢。目前PET/CT已逐漸被用于多種實體腫瘤化療療效的評估[21-25]，其中在淋巴瘤中的應用，已被NCCN指南推薦作為霍奇金淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤的必需診斷及隨訪手段[20]。此外，PET/CT在放療計劃的制定方面也有非常重要的作用。基于解剖形態的影像技術不能充分顯示癌組織與正常組織的差異，但是PET/CT可以發現腫瘤代謝范圍，勾畫腫瘤生物靶區，為精準放療提供更為準確的定位。目前其在確定肺癌放療靶區中的應用最為常見[26-27]。

近年來，隨著科學技術的進步和臨床與科研的需要，PET/MR應運而生。它可以使疾病(尤其是軟組織部位腫瘤)的影像診斷和功能信息顯示達到最佳，現已逐步應用于臨床。Buchbender等[28]比較了PET/MRI和PET/CT在腦、頭頸部、胸腹及骨盆腫瘤TNM分期的準確率，發現PET/MRI在這些實體腫瘤 (比如頭頸部鱗癌)T分期中有較高的準確率。辛軍等[29]的研究指出18F-FDG PET/MR在腫瘤診斷中具有很高的診斷效能，局部腫瘤顯像中病灶陽性顯示率為100%，診斷準確率為95.45%，在宮頸癌的分期診斷準確性為92.86%。該研究也同時證實了PET/MR可以用于鼻咽癌的放化療療效評估。

1.2 在心血管系統疾病中的應用

核素心肌顯像用于探測心肌血供、心肌存活，評價局部和整體功能，有助于診斷可疑冠心病，評估冠心病心肌缺血程度及范圍，指導冠心病的治療決策、冠心病的危險分層及預后，冠脈支架或冠脈搭橋手術后療效評估等的臨床價值已得到公認[30-32]，成為心血管系統顯像中重要的無創性影像學檢查技術[33]。其中核素心肌灌注顯像和18F-FDG代謝顯像是公認的評價心肌缺血和存活心肌的“金標準”，在多種心臟疾病的臨床診療中發揮著重要作用。心血管病臨床指南中進一步強調了心血管放射性核素顯像的應用[34]。

近年來，門控心肌SPECT顯像、SPECT/CT和PET/CT融合顯像以及心臟專用SPECT的應用提高了心血管放射性核素顯像的臨床應用價值。隨著技術的發展，MRI在心臟結構性疾病、心肌功能、梗死后血栓形成、心肌纖維化等方面的檢測與評估較CT更勝一籌。在此基礎上結合PET，利用其分子探針進行進一步定位。這將有助于開拓心血管顯像的嶄新領域，如對易損斑塊特征的描述、干細胞追蹤[35]、再生血管的評價等方面。有研究顯示[36]心肌18F-FDG PET/CT或PET/MR可測定急性心肌梗死后心肌對18F-FDG的攝取，梗死區域心肌對18F-FDG的攝取與急性心肌梗死后6個月的左心室功能恢復呈負相關。結合PET和MRI的顯像優勢，利用一體化的PET/MRI掃描，將MRI獲得的MR血管造影等形態信息，連同PET顯像獲得的功能信息(灌注)，進行數據重建、整合，可幫助區分心外膜狹窄和微血管功能障礙或區分存活心肌間的瘢痕形成和功能失調[37]。

目前，人工智能(artificial intelligence, AI)技術在冠心病的檢測及預后方面顯示出其潛在價值，已有關于將人工神經網絡(artificial neural networks, ANNs)及機器學習用于心肌血流灌注圖像解讀的研究[38-39]，且得到了很好的效果。

1.3 在神經系統疾病中的應用

核素顯像可以分析大腦血流灌注情況和代謝情況，同時也用于觀察神經遞質和受體特異結合狀況，并進行神經遞質、受體和轉運體顯像。

腦血流灌注顯像在缺血性腦血管疾病中有著重要作用，可以在出現形態學改變或是患者出現癥狀之前發現受累病變部位腦血流灌注的變化。目前應用最多的腦血流灌注顯像劑為99mTc-ECD。尹立杰等[40]報道了三磷酸腺苷(ATP)藥物負荷SPECT腦血流灌注顯像對缺血性腦血管病的診斷價值，臨床研究發現結合靜息與負荷腦血流灌注顯像能明顯提高缺血病灶診斷的陽性率，評價腦血流儲備情況。腦血流灌注顯像和18F-FDG PET/CT腦代謝顯像均可用于癲癇的診斷和病灶定位[41-42]。致癇灶發作期局部血流灌注增加，代謝增高；發作間期血流灌注減低，代謝降低。PET/CT圖像分辨率較SPECT高，所以18F-FDG PET/CT腦代謝顯像對于術前致癇灶的定位有很高的臨床應用價值[43]。有研究表明，PET/CT定位指導下切除癲癇病灶，93%的患者術后病情可獲得控制[44]。

腦血流灌注顯像和腦代謝顯像也可用于阿爾茨海墨病(AD)和帕金森病(PD)的診斷[45-47]，但是相對缺乏特異性。AD 的病理特點是細胞外β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)沉積、細胞內神經元纖維纏結(tau 蛋白)，以及突觸和神經元的缺失[48]。不同類型的分子探針正是根據上述病理特征加以設計、合成和研發，如Aβ顯像劑18F-2-[2-氟代-6-(甲基氨基)3-吡睫基]-1-苯并吱哺-5-醇{2-[2-fluoro-6-(methylamino)-3-pyridinyl]-1-benzofuran-5-ol，AZD4694}，該顯像劑與Aβ有很好的結合力，具有皮質保留度高以及低的白質非特異性結合能力[49]。tau 蛋白顯像劑如18F-AV-1451等也具有很高的結合力及選擇性。神經受體顯像是神經核醫學的研究前沿，能夠觀察常規解剖影像無法觀察的腦內微量受體的存在及其變化, 從而對神經精神疾病進行早期診斷和精準治療[50-54]。近幾年，隨著新型腦顯像劑的不斷研制成功和SPECT/CT、PET/CT及PET/MR等多模態生物醫學顯像設備的發展[55-57]，已經可以從分子水平揭示神經精神疾病的發病機制、病理變化以及早期診斷和評估預后，并開展腦功能的深入研究。目前，已有多巴胺受體顯像和乙酰膽堿受體顯像等用于帕金森病的研究[58- 59]。

2 核素治療的應用

放射性核素治療安全、經濟且療效肯定，已成為治療疾病的一種有效手段[60]。在疾病治療方面，經典的核素藥物主要應用于甲亢、分化型甲狀腺癌、腫瘤骨轉移引發的骨痛等治療領域。131I治療甲亢因具有快速簡便、不良反應少、治療效果好等優點，已被美國等發達國家廣為接受，且在我國成為常規甲亢治療方法之一[61-62]。《甲狀腺結節診斷與管理臨床實踐指南》指出，分化型甲狀腺癌術后行131I治療是清除少量殘存甲狀腺組織及轉移灶的重要方法[63-66]。中國原子能科學研究院自主研發的國家I類新藥釤[153Sm]-EDTMP治療惡性腫瘤骨轉移取得重大突破[67]。鍶[89Sr]用于治療惡性腫瘤骨轉移癌取得了較為滿意的效果。Montesano等[68]報道用89SrCl2治療骨轉移骨痛可使多數患者疼痛緩解。在國外，鐳[223Ra]已被用于惡性腫瘤骨轉移的治療中，如對于去勢抵抗性前列腺癌骨轉移患者，鐳[223Ra]-Dichloride治療可改善患者的預后[69]。此外，臨床應用較多的還有磷[32P]敷貼器用于治療瘢痕疙瘩及血管瘤等皮膚病變[70]、碘[125I]粒子植入方法治療前列腺癌等惡性腫瘤[71-73]、釔[90Y]-玻璃微球[74-75]和錸[188Re]-HDD/lipiodol用于肝癌的動脈導管介入治療[76]。肽受體放射性核素可用于神經內分泌腫瘤的治療，其中釔[90Y]-DOTATOC和镥[177Lu]-DOTATOC是目前最常用的神經內分泌腫瘤靶向治療藥物，其在胰腺神經內分泌腫瘤的治療中取得了良好的效果[77]。

隨著精準醫療概念的不斷深入，腫瘤放射免疫治療已成為人們關注的焦點，目前已取得一些可喜的成果，如以抗CD20的單克隆抗體放射免疫治療劑用于治療淋巴瘤以及以前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen, PSMA)作為靶分子用于前列腺癌的治療[78-79]。放射免疫治療未來將在腫瘤治療中發揮重要的作用。近年來，針對腫瘤特定免疫檢查點—程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)及其配體(programmed death-ligand 1, PD-L1)的免疫藥物，通過重新激活機體免疫系統達到殺滅腫瘤細胞的目的，能顯著改善晚期腫瘤患者的總生存率和緩解率[80]。龐小溪等[81]報道了設計合成新型放射免疫分子探針131I-PD-L1 mAb，荷瘤裸鼠在體靶向顯像和治療研究結果表明131I-PD-L1 mAb有望用于腫瘤的放射免疫顯像與治療。精準醫學的初始目的就是通過基因層面掌握精確的病因，最終為患者提供最有利的治療。遠期目標要求醫務和科研人員不斷地追求和探索，以此形成更好的疾病風險評估、疾病生成機制以及更多疾病的最優治療的預測，最終實現精準醫學在醫療保健事業眾多方面的目標[82]。

3 體外分析的應用

體外分析就是在體外條件下，以標記配體為示蹤劑，以結合反應為基礎，以對標記物測量為手段，對待測樣品中微量物質含量進行定量分析的一類分析方法的總稱。根據標記物的不同，又可分為體外放射分析和非放射標記免疫分析。前者以放射免疫分析、免疫放射分析和受體放射配體結合分析為代表。其中放射免疫分析技術是核醫學中建立最早、應用最為廣泛的體外分析技術，可進行激素、肽類、抗體等多種生物活性物質的檢測。納米磁性固相技術的應用，進一步推動了放射免疫技術的發展。免疫放射分析是在放射免疫分析的基礎上逐漸發展起來的，包括酶免疫分析、化學發光免疫分析、時間分辨熒光免疫分析等，也可進行多種臨床常規項目的檢測，如甲狀腺功能系列指標、性激素、甲狀旁腺激素等。隨著科學家的不斷研究，體外分析技術必將得到更深入的開發,推出越來越多的更加成熟的檢測方法和技術手段[83]。

利用安全、無創的放射性核素示蹤技術對疾病進行診療已被廣泛應用于臨床，并越來越受到關注和重視，放射性核素示蹤技術應用越來越廣泛。近年來實驗室的質量控制備受關注和重視，中國的ISO 15189是專門針對醫學實驗室的管理標準，它強調醫學實驗室的質量和技術，其核心是全面的質量管理，宗旨是持續改進，是臨床實驗室通用的國際化的質量管理體系。

本文從多方面對放射性核素及其標記物的臨床應用價值進行闡述，同時介紹了新的顯像劑、新設備及方法學，但其仍有很多價值有待發掘。相信隨著新型分子探針的開發及設備的不斷進步，未來核醫學分子影像能夠有力地輔助實現精準醫學這一時代使命，造福于人民[84]。