幽門螺桿菌的致病性因素及其致病性研究

王雙冉

（上海濟光職業技術學院 護理學院 上海 寶山 201900）

目前看來，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）在眾多微生物種類中，是唯一能在人胃中生存的一種，它主要定植于胃粘膜表面，單級多鞭毛、末端鈍圓、微需氧的革蘭氏陰性螺旋桿菌。盡管有人認為它是具有“雙面人生”的共棲菌[1]，但它卻不屬正常菌群的行列，且感染Hp的患者均呈現組織學胃腸炎[2]，這些感染會進而引起感染者出現慢性胃炎、十二指腸炎、消化性潰瘍（胃與十二指腸）、胃粘膜相關組織（MALT）淋巴瘤、萎縮性胃炎、胃癌等疾病。由于菌株存在有等位基因多樣化及遺傳變異性，同時一個人可能會感染多個幽門螺桿菌菌株，這就帶來了極高的混合感染率[3]。而多項研究表明[4-6]， Hp感染患者引起機體出現疾病是一個混合感染菌與機體相互作用的過程。南方醫科大學教授、中華醫學會消化病學會幽門螺桿菌學組副組長陳燁特別指出：胃癌的發生是一個多因素、多階段、多步驟的過程[1]。 本文我們著重介紹Hp的粘附素、鞭毛這兩個致病性因素及其致病性。

1.粘附素

Hp感染后特別容易引起機體出現慢性胃炎和消化性潰瘍等疾病，且這是一個細菌與機體相互作用的長期過程，那么這個過程的首要步驟是Hp在胃內粘附定居。粘附素是決定Hp粘附定居的物質基礎，它通過與胃上皮細胞表面受體發生特異性結合，使Hp定居于胃粘膜表面[7]。Hp粘附素主要包括以下幾種：中性粒細胞激活蛋白、N-乙酰神經氨酰乳糖結合原纖維血凝素、唾液酸結合粘附素等。

中性粒細胞激活蛋白是一種鐵結合蛋白、由十個15kDa的蛋白亞單位組成的同源多聚體，它能夠選擇性的與中性粒細胞表面的酸性鞘糖脂結合并發揮調節免疫細胞的功能[8]。另有Zanotti G等人的研究表明[9]，所有Hp中均能檢測出中性粒細胞激活蛋白編碼基因napA，而大部分的中性粒細胞激活蛋白位于幽門螺桿菌的細胞質中，一旦有中性粒細胞激活蛋白釋放出來并定位于菌體表面時，就能夠與胃粘膜唾液酸粘蛋白上的硫酸脂寡糖結構發生結合，從而推進Hp菌體與胃粘膜發生粘附作用。

二十世紀時，Searles D J等[10]人開展了這樣的實驗：采用凝集反應抑制物抑制Hp的血凝活性，結果鑒定出了——HpaA、一種易與N-乙酰神經氨酰乳糖結合的原纖維血凝素、為Hp的主要粘附素之一，它能夠與胃上皮細胞表面的多種糖基成分（神經節苷脂、硫酸腦苷脂、唾液酸）發生結合，從而使Hp緊密粘附于胃上皮細胞，進而引起機體出現一系列的胃腸道疾病。除此之外，研究者[11]還發現了另外的與Hp粘附素相關的蛋白AlpA和AlpB，研究結果顯示，去除編碼該基因的突變細菌朱與胃粘膜上皮細胞的粘附能力大大下降。總之，多種Hp的粘附素通過增強細菌與胃上皮細胞的結合能力，單獨或者協同推進Hp的致病過程。

1.1 鞭毛

Hp為單端多鞭毛的微生物，一般有4～8根鞘鞭毛，其鞭毛的主要功能為體現自身的動力，即“泳動”、擴散動力和“爬動”。鞭毛之所以與致病性密切相關，主要是因為鞭毛參與到了Hp的定植性、免疫炎癥性和免疫逃避。

Hp能夠在胃黏膜表面存活就是由于自身的特殊產物脲酶、鞭毛動力、趨化性等共同作用的結果，Hp的最適生長pH為中性，胃的酸性環境本來是不適合其生長繁殖的，通常認為脲酶是Hp定植中起著至關重要的作用是由于脲酶可以水解尿素產生氨和二氧化碳[12]，氨氣本身對上皮細胞具有損傷性，并且脲酶會與相應的上皮細胞受體結合參與炎癥反應，在黏附和改善菌體周圍pH環境中發揮作用，從而促進定植作用的發揮。 除此之外，發揮定植作用的另一主要因子局勢鞭毛運動產生的動力，Asakura及Osaki[13-14]等人很多實驗結果表明，被有動力菌株感染的動物胃內定植明顯高于無動力菌株感染的定植能力，這為鞭毛動力功能對定植性具有顯著影響提供了有力的證據。

Hp鞭毛的主要結構蛋白質包括HpaA、FlaA、FlaB、FliD 、FlgK等，HpaA、FlaA、FlaB均能在胃病患者的活組織標本中檢測出來，這些物質既是Hp鞭毛的主要成分，也是患者感染后體液免疫的主要靶點[15-16]，且FlaA、FlaB在胃部特定的環境條件下能夠為菌株提供動力，進一步加重了Hp導致的胃黏膜組織的炎癥反應。Hp感染大多發生在易感階段兒童期，若患者未能改變生活習慣或者使用適當量的抗生素，有可能會終身持續感染，同時發生了人體免疫系統不能自動消滅該細菌，這主要是免疫逃避現象的發生，可能的原因是鞭毛鞘HpaA“掩護”了鞭毛蛋白，躲過了免疫分子TLR5的識別作用，最終就會造成Hp持續性終身感染。

2.致病性

基于以上對Hp致病性因素粘附素和鞭毛的討論，我們可知，Hp首先通過各種粘附素與胃黏膜表面的唾液酸轉移至胃粘液層，借助于菌體本身的鞭毛動力作用定植于胃上皮細胞表面，不僅會削弱胃腸道蠕動、胃排空對Hp的清除作用，同時還會刺激免疫細胞與上皮細胞分泌多種炎癥因子引起免疫細胞的激活和增殖，導致上皮細胞發生一系列的炎癥反應，推進機體病理性改變的進度，與此同時，Hp會釋放出大量的毒素蛋白，這些毒素蛋白經分泌系統會進入宿主細胞體內，通過使宿主細胞發生骨架的重排，并參與細胞的炎癥信號傳導，進而使細胞形態發生變化，最終可能導致機體出現胃癌。

在《中國科學報》的一篇特別報道中顯示[1]，陳燁明確給出了一組數據：Hp的感染肯定百分之百的引起慢性活動性胃炎。但其中70%的人不會表現出任何癥狀，只有10%左右的人會表現為消化不良的癥狀，當癥狀出現之后再去做胃鏡，就會發現它是活動性胃炎或消化性潰瘍。由Hp引起的消化性潰瘍占據了感染者的15%～20%，甚至有1%最終會出現胃部惡性腫瘤。這組數據再次驗證了Hp具有顯著的致病性，它的感染勢必會對機體帶來不等程度的傷害。此外，近年研究發現胃以外的其他部位比如口腔和腸道也有Hp的寄生，這些部位的細菌可能會引起人出現全身性的免疫反應，甚至會出現特發性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血和蕁麻疹等變態反應性疾病，其具體的作用機制有待進一步研究[17]。

3.結論與展望

總之，粘附素及鞭毛（特別是鞭毛動力）在針對于定植在胃內的Hp致病過程中發揮了至關重要的作用。Hp借助于其自身的螺旋狀結構和特別比額毛運動穿過胃黏膜，經粘附素與上皮細胞結合，在此期間Hp產生大量的尿素酶調節胃酸的pH環境，有利于自身在胃內生存、繁殖，與此同時Hp會分解尿素產生氨，最終損傷組織細胞，使機體出現病理性改變。至于Hp是否需要根除，相關報道[1]指出這是因人而異的，需要根據風險和獲益的衡量作出最終的醫療決策。并且越來越多的研究表明Hp對人體可能存在潛在的保護作用，如：降低哮喘和濕疹的發病率、預防炎癥性腸病的發生、降低體重等等。因此，我們需要更理性的去看待Hp感染，在可控的范圍內，堅決不能忽略其致病性。