索利那新治療老年女性膀胱癌患者膀胱灌注后膀胱過度活動癥的療效及安全性

陳冰 李紅芹 李敏 馬智勇

(吉林大學白求恩第一醫院泌尿外二科，吉林 長春 130021)

膀胱腫瘤是老年人最常見的泌尿外科腫瘤之一，其發病率隨增齡而上升，70～79歲老年人發病率最高〔1〕。對于非肌層浸潤性膀胱癌，經尿道膀胱腫瘤電切術已經成為標準術式。為了降低術后膀胱腫瘤的復發，膀胱內化療藥物灌注治療已經廣泛開展，其療效也得到公認〔2〕。但膀胱灌注后帶來的以尿頻、尿急為主要表現的膀胱過度活動癥(OAB)給患者造成了嚴重的困擾〔3〕，癥狀嚴重者甚至無法完成為期1年的維持膀胱灌注化療方案。索利那新作為新型乙酰膽堿M3受體阻斷劑，已被證明在OAB的治療中有明顯療效并已廣泛應用〔4,5〕。但其對膀胱灌注化療后出現的OAB的有效性與安全性尚未明確。本研究擬探討索利那新治療經尿道膀胱腫瘤電切術后膀胱灌注化療后OAB的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 共納入2015年1月至2016年12月吉林大學第一醫院因初發膀胱癌行經尿道膀胱腫瘤電切術后行表柔比星規律膀胱灌注化療并出現OAB的老年女性患者72例，年齡60～82歲，中位年齡68歲。病理類型均為尿路上皮癌，病理分期為Ta期和T1期，腫瘤個數為1～2個，大小為0.3～2.5 cm；切除腫瘤后，在腫瘤基底處切取組織行病理學檢查證實均未見腫瘤肌層浸潤。術后均應用表柔比星50 mg溶于50 ml生理鹽水中進行膀胱灌注化療。灌注化療之前排空膀胱，之后分別采取仰臥位、俯臥位、左側臥位、右側臥位及坐位各12 min以使膀胱各壁與灌注的化療藥物充分接觸。藥物于膀胱內保持1 h后由患者自行排出。第一次膀胱灌注化療為術后6 h內行即刻灌注，其后每周一次灌注化療持續8 w，之后每月一次灌注化療持續10個月。表柔比星膀胱灌注化療期間患者總共接受為期1年的18次灌注化療。在術后2年內，每3個月復查膀胱鏡一次，以明確腫瘤復發情況。排除無法保持膀胱灌注化療藥物1 h的患者、未完成18次灌注化療的患者(因腫瘤復發而接受手術者除外)、膀胱腫瘤術前OAB癥狀評分(OABSS)≥3分的患者、有索利那新及坦索羅辛禁忌證或無法耐受藥物治療的患者。本研究通過醫院倫理委員會的審批且患者均簽署了知情同意書。

1.2方法 應用OABSS評估OAB病情〔6〕。患者在接受經尿道膀胱腫瘤電切術前，OABSS為0～1分。均于表柔比星膀胱灌注化療后出現OAB。按照隨機表法隨機分為索利那新聯合坦索羅辛治療組(觀察組)和坦索羅辛單獨治療組(對照組)，觀察組及對照組平均年齡分別為(68.2±7.2)歲及(68.1±8.1)歲，差異無統計學意義(P>0.05)；腫瘤大小分別為(1.7±0.6)cm及(1.8±0.6)cm，差異無統計學意義(P>0.05)；腫瘤分期(χ2=0.06，P>0.05)及腫瘤個數(χ2=0.22,P>0.05)比較差異均無統計學意義。兩組自術后第1天起分別給予索利那新5 mg +坦索羅辛0.2 mg每日一次口服，或者坦索羅辛0.2 mg每日一次口服。持續藥物治療2個月后改為每次表柔比星膀胱灌注化療后服用1 w相應藥物。為除外經尿道膀胱腫瘤電切術本身引起的OAB，于術后1個月，即表柔比星膀胱灌注化療第4次后，24 h評估患者的基線OABSS，72 h再次評估OABSS以判斷OAB治療效果。

1.3隨訪 隨訪患者1.0～2.0年，中位隨訪時間為1.5年。隨訪觀察患者腫瘤復發情況及兩組急性尿潴留的發生情況。

1.4統計學方法 應用SPSS13.0軟件，計量資料采用兩組獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組OABSS比較 膀胱灌注化療后24 h，兩組平均基線OABSS為9.52分及9.61分(P>0.05)，觀察組的OABSS在灌注化療后72 h為3.21分，而對照組為6.42分。單獨應用坦索羅辛或者聯合應用坦索羅辛及索利那新均可有效治療OAB，但聯合用藥的效果更明顯，差異具有統計學意義(P<0.01)。

2.2隨訪結果 兩組的平均隨訪時間分別為(1.45±0.82)年及(1.51±0.77)年，差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪期間，觀察組有4例(4/36，11.1%)出現了膀胱癌復發，而對照組5例(5/36，13.9%)復發，兩組膀胱癌復發率差異無統計學意義(P>0.05)。治療期間，觀察組與對照組分別有15例(41.7%)及10例(27.8%)患者出現口干、消化不良等不良反應，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。隨訪期間兩組均未出現急性尿潴留。

3 討 論

目前針對非浸潤性膀胱癌國際通用的治療金標準是經尿道膀胱腫瘤電切術。為了降低術后膀胱癌的復發，術后的膀胱灌注化療也成為規范化治療手段之一〔2〕。目前臨床上常用的膀胱灌注化療藥物有阿霉素及相關衍生物(表柔比星等)、絲裂霉素、羥基喜樹堿等。雖然有較多的研究關注膀胱灌注不同種類藥物間腫瘤復發率的不同，但是還沒有公認的證據表明任何一種術后維持灌注化療方案明顯優于其他藥物。各種研究均不推薦1年以上的膀胱灌注化療方案〔7〕。國內通用的術后維持膀胱灌注化療方案一般是1年，需要反復進行10余次甚至更多的治療〔7〕。每次膀胱灌注化療后帶來的OAB給患者的生活帶來了極大困擾，因為嚴重的OAB而中斷膀胱灌注化療的患者也并不罕見〔3,8〕。因此，治療膀胱灌注化療相關的OAB就成為提高患者治療依從性以降低膀胱腫瘤復發率、提高患者生活質量的重要問題。老年男性及更年期女性為OAB高發人群，本研究為了除外前列腺增生引起膀胱出口梗阻及更年期等因素的干擾，僅納入了老年女性患者作為研究對象〔9,10〕。行經尿道膀胱腫瘤電切術前，入組患者均無明顯OAB表現。為了除外手術創傷的干擾，本研究采用了表柔比星膀胱灌注化療第4次后24 h評估患者的基線OABSS。兩組基線OABSS均為9～10分，屬于中度OAB。

目前治療OAB的方法有多種，其中一線治療主要包括生活方式的改變、藥物治療和行為訓練，在行為訓練中又包括膀胱訓練、生物反饋或電刺激治療、盆底肌訓練〔11～13〕。本研究中，患者需定期接受膀胱灌注化療，因此生活方式的改變及行為訓練等OAB的一線治療手段并不適用。OAB的治療藥物主要包括M受體阻滯劑、α受體阻斷劑、鎮靜抗焦慮藥、鈣通道阻滯劑、非甾體類抗炎藥等。本研究表明，藥物治療后兩組OABSS均有明顯下降，說明單獨應用坦索羅辛或者坦索羅辛聯合索利那新均可有效治療OAB。這一研究結論與Utsunomiya等〔14～16〕的研究結果一致。由于本研究納入患者均有膀胱灌注化療這一明確的OAB誘發因素，因此，不能排除OABSS下降是誘發因素解除后機體本身恢復的一個過程，故在以后的研究中還需設置安慰劑組以進一步明確。在本研究中，索利那新聯合坦索羅辛治療OAB效果更明顯，與Kaplan等〔17〕以往在前列腺增生患者中得出的研究結論一致。在今后的研究中擬設立索利那新單獨治療組以進一步明確索利那新單藥的治療效果。本研究中，患者無1例因無法耐受的OAB而終止維持膀胱灌注化療，說明索利那新治療老年女性膀胱灌注后OAB效果確切。

在治療有效的同時，兩組膀胱癌復發率差異無統計學意義，說明該治療并未改變腫瘤的生物學特性，是安全有效的治療方法。而觀察組更高的不良反應發生率在其他研究中也存在相同情況〔17,18〕。本研究中的不良反應均為輕度可耐受，無需特殊處置，進一步說明索利那新是一種安全有效的老年女性膀胱灌注后OAB的治療方案。