Paget骨病的臨床特征及唑來膦酸鹽的療效分析

李偉 王茹 陳佳 左慶瑤 王志新 王紅 鄧微

Paget骨病(Paget disease of bone，PDB)是由于骨重塑速度加快(早期表現為骨局部破骨細胞增多、骨吸收增強，隨后成骨細胞活性增高、骨轉化速率增快)，導致單個(單骨型PDB)或多個(多骨型PDB)部位的骨骼的異常生長、完整性受損[1-2]。通常受影響的部位包括顱骨、脊柱、骨盆和下肢長骨[3]。本病并不直接侵犯關節，但骨的畸形變可引起繼發性關節病變，亦可出現神經系統、循環系統等的嚴重并發癥[4]。PDB有很強的地域性及種族差異性，多發于西歐、北美等地區的老年人群，發病率為2.3%～9.0%；但在國內此病非常罕見，均為個案報道，總數在200例左右[5-6]。本研究對Paget骨病患者臨床資料進行了分析。

資料與方法

一、資料

2013年1月至2018年1月間于北京積水潭醫院住院的經骨活檢病理確診為PDB的患者15例。

二、方法

回顧分析15例患者(年齡、病程、發病部位、臨床癥狀等)、骨代謝指標包括：血鈣(Ca)、血磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(total procollagen type 1 amino-terminal propeptide，tP1NP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(C-terminal propeptide of type 1 collagen，β-CTX)，骨鈣素(osteocalcin，OC)，25-羥維生素D(25-hydroxyvitamin D，25OHD)，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、發病部位X線、全身骨掃描核素顯像(whole body bone scan radionuclide imaging，99mTc-MDP)及其他臨床化驗檢查指標的情況。15例患者均行唑來膦酸鹽5 mg靜脈單次輸注(Zoledronatea，Zol 5 mg SF密固達?，瑞士諾華制藥有限公司)治療，并于治療2周復查上述骨代謝指標。按照受累骨骼不同，分為單骨型組和多骨型組；按照是否有病理性骨折，分為骨折組與非骨折組；比較分析各組間臨床各項指標。

疼痛分級應用Me Gill 疼痛分級。0級：無痛；1級：有痛感但不嚴重；2級：輕微疼痛，不舒適感；3級：疼痛明顯，感覺痛苦；4級：疼痛劇烈且有恐懼感；5級：劇烈疼痛，不能忍受。

三、統計學處理

結 果

1.基線資料：15例患者年齡為(45.53±12.78)歲；男女比例為12∶3；多骨型9例，單骨型6例；病程(7.71±6.97)年；其中1例為病理性骨折意外發現，1例為X線意外發現，其余13例均有臨床癥狀(其中12例有骨痛，10例有骨骼畸形，3例有神經壓迫癥狀，3例有病理性骨折史，1例再發病理性骨折)。11例有骨痛癥狀患者其疼痛分級均為2～4級，另外1例出現新發病理性骨折，疼痛為5級。有2例患者已行人工關節置換，3例擬擇期行人工關節置換。有2例患者曾接受過阿侖膦酸鹽70 mg口服治療(1例服用3個月，2年后復發并再發病理性骨折；1例服用1年，4年后復發)。15例患者行全身骨掃描核素顯像，受累骨骼均呈現顯著的放射性攝取增加，局部骨代謝活躍狀態(圖1)；X線表現為密度不均的骨質破壞區，骨皮質明顯增厚，骨骼膨脹性改變，彎曲畸形的骨干內見明顯增粗的骨小梁，呈網狀或條紋狀(圖2)。15例患者骨骼穿刺活檢的病理多表現為鏡下可見纖維結締組織伴新生編織骨組織，新生骨小梁增寬并見黏合線紊亂(圖3)。3例患者行SQSTM1、TNFR11A基因檢查未發現異常。PDB患者骨骼受累情況見表1。

2.骨折與非骨折PDB患者的檢測指標比較：年齡、ALP、tP1NP、β-CTX、OC、25OHD、PTH、Ca、P差異均無統計學意義(均P>0.05，表2)。

3.治療前后單骨型與多骨型PDB患者檢測指標比較：(1)單骨型組比多骨型組，年齡[(40.83±9.45)歲比(48.67±14.23)歲，t=-1.079，P=0.260)]、病程[(3.85±4.06)年比(10.28±7.50)年，t=-1.908，P=0.079)]，差異無統計學意義。單骨型骨折患者為2/6，多骨型骨折患者為2/9(χ2=0.227，P=0.634)。(2)治療前多骨型組較單骨型組ALP、tP1NP及OC均有明顯升高(t=2.792、3.373、3.276，P=0.038、0.005、0.006)；治療后多骨型組較單骨型組：tP1NP、β-CTX及OC均有明顯升高(t=2.769、2.665、3.443、4.223，P=0.037、0.048、0.001、0.000)；ALP差異無統計學意義(t=1.910，P=0.094)。(3)所有PDB患者治療后較治療前tP1NP、Ca有明顯下降(t=-3.741，-2.847；P=0.007，0.014)；OC及PTH有明顯升高(t=3.052，3.375；P=0.009，0.005)；ALP差異無統計學意義(t=2.012，P=0.064)。治療前15例患者血尿酸為(411.14±118.47)μmol/L，治療后6例患者血尿酸為(389.67±118.80) μmol/L；t=1.970，P=0.106。(4)單骨型患者治療后較治療前tP1NP，Ca有明顯下降(t=-3.499，-2.867；P=0.001，0.034)；PTH有明顯升高(t=4.770，P=0.000)。(5)多骨型患者治療后較治療前tP1NP，ALP，Ca有明顯下降(t=-4.012，-2.456，-2.837；P=0.000，0.040，0.019)；OC及PTH有明顯升高(t=2.714，2.691；P=0.027，0.038)。見表3。

4.15例患者均行Zol 5 mg SF治療2周后臨床癥狀基本緩解。其中有13例患者1年后復查全身骨掃描核素顯像，受累骨骼放射性攝取增加均較前有明顯改善，并接近正常。15例患者Zol 5 mg SF治療均有效(有效率100%)，15例患者均出現發熱(100%)，體溫37.4～40.0℃，持續平均時間為3.4(1～7)d?；颊咴诜免}片及骨化三醇的情況下，仍有7例出現低鈣血癥(47%)，其中1例血鈣甚至低至1.02 mmol/L。無下頜骨壞死、新發心房顫動、腎功能不全等不良反應的出現。

圖1 PDB患者治療前后全身骨掃描核素顯像的變化

圖2PDB患者影像學表現AX線片顯示PDB患者受累的脛腓骨BMRI顯示PDB患者受累的骶骨及骶椎壓迫脊髓C,DPDB患者矯形手術前后

圖3PDB患者骨活檢病理。光鏡下可見纖維結締組織伴新生編織骨組織，新生骨小梁增寬并見黏合線紊亂(HE，×20)

表1 PDB患者骨骼受累情況(例)

表2 骨折與非骨折PDB患者的檢測指標比較

表3 治療前后單骨型與多骨型PDB患者的比較)

注：a與治療后比較P<0.05；b與治療前單骨型組比較P<0.05；c與治療前多骨型組比較P<0.05；d與治療后單骨型組比較P<0.05

討 論

既往研究顯示PDB極少會出現在40歲之前的患者，男女發病比率相仿；但本研究顯示<40歲的患者為6/15，男女比例為4∶1，均明顯高于國外文獻報道[7-8]。此外，既往國內文獻中顯示中國人群多為PDB多骨型患者，單骨型患者罕見，但本研究顯示單骨型與多骨型的比率為2∶3，與國外相關報道類似[6-9]，考慮可能的原因是大量單骨型患者由于病情較輕或鑒別困難而未被診斷，也有個別病例可能診斷后未報道。本研究患者平均病程達7.71年，最長為20年，也反映出此病在國內臨床實際工作中的認識不足。有研究顯示PDB與SQSTM1、TNFR11A基因異常有一定關系。本研究患者均為散發病例，有3例患者行此基因檢查未發現異常[10-11]。本研究顯示PDB常見的臨床癥狀為骨骼疼痛、骨骼及關節畸形，部分會出現病理性骨折及神經壓迫；最常累及的骨骼為四肢長骨，X線、全身骨掃描核素顯像會有相應改變。

PDB患者實驗室檢查方面，ALP、tP1NP均有明顯升高，而且多骨型高于單骨型，Zol 5 mg SF治療后均有下降，但tP1NP更明顯。ALP作為PDB疾病活躍度及治療療效的監測指標已經有許多年，但ALP可以在肝、小腸、骨骼、腎及胎盤等部位合成，血清中ALP有6種同工酶，其中肝和骨來源的最多，所以ALP作為PDB的監測指標容易受其他因素的影響，有出現誤診的可能性[7，12]。此外，骨特異性堿性磷酸酶(bone-specificalk aline phosphatase, BALP)為成骨細胞的特異性產物，BALP升高提示成骨活性增加；但本研究發現ALP在治療初期變化不明顯，提示其作為PDB患者療效的監測指標不完全理想，既往文獻中顯示ALP或BALP作為復發及治療療效監測指標的不敏感[13-14]。由于PDB始于破骨細胞功能過度活躍，此后逐漸激活成骨細胞，之后新骨不斷形成，而又不斷受侵襲，反復以至形成不規則板層狀骨結構；所以既往認為在骨代謝指標中代表破骨活躍程度的β-CTX能更敏感的反應PDB患者疾病的活躍程度。但之后的研究發現真正體現PDB患者破骨活躍程度的指標是，Ⅰ型膠原羧基端肽α特殊序列(α C-terminal propeptide of type 1 collagen，α-CTX)而非β-CTX，但由于α-CTX檢測困難，目前沒有成品的試劑盒在臨床上開展；而β-CTX除在部分單骨型PDB中有確切下降外，在其他PDB患者中的改變差異很大[15-16]。本研究發現β-CTX在治療前后有下降趨勢，但差異無統計學意義。tP1NP為成骨細胞釋放的Ⅰ型原膠原聚合成Ⅰ型膠原過程中的副產物，它的含量在一定程度上反映了骨形成的狀態，因此tP1NP與BALP所體現的意義基本相同，但由于BALP的檢測方法復雜，準確度低，易受到同工酶的干擾，在臨床上已被tP1NP所取代[17-18]。本研究顯示，在PDB患者治療后，tP1NP有明顯下降，之后維持在一個比較低的水平，較ALP反應敏感，是較好的PDB疾病監測指標。OC是由成骨細胞分泌，沉積于骨基質中，主要功能是維持骨正常礦化速率，抑制異常的羥基磷灰石晶體的形成；在骨吸收及骨溶解時，沉積在骨基質中的OC就會游離出來，因此OC一方面能反映成骨細胞的活性，但在更大程度上反映的是骨轉換情況。PDB患者OC的變化可能在一定程度上反映了PDB患者的骨代謝修復過程。與國外文獻報道PDB患者血鈣正常或偏高不同，本研究PDB患者血鈣正?；蚱停紤]原因與我國人群普遍維生素D缺乏相關，同時本研究患者病程較長，活動受限等因素相關[7，19]。另外，本研究中骨折與非骨折患者臨床特點無明顯差異，單骨型與多骨型患者骨折發生率無明顯差異，提示骨折除PDB疾病之外還受到其他因素(如外力沖擊、發病部位等)影響，并不能用來評價PDB疾病嚴重程度；而ALP及tP1NP與受累骨骼數量相關，尤其是tP1NP治療后能迅速變化，是評價病情的良好指標。文獻顯示由于骨骼代謝活躍，部分PDB患者會出現高尿酸血癥，本研究顯示1/3的患者尿酸高于正常，但治療后無顯著性下降。此外，本研究未發現PDB的循環系統并發癥、繼發骨巨細胞瘤或骨肉瘤的情況。

本研究PDB的患者經Zol 5 mg SF治療后，PDB患者ALP及tP1NP有明顯下降，骨痛癥狀消失，全身骨掃描核素顯像好轉，考慮Zol 5 mg SF治療方案對國內人群PDB的治療有效[20-21]。由于PDB患者有復發及病變惡變為骨肉瘤或骨巨細胞瘤的情況，應長期隨診。因為PDB發病早期或是部分單骨型病例，骨代謝指標可正常，所以建議除隨診ALP、tP1NP等骨代謝指標外，還應隨診X線，必要時行全身骨掃描核素顯像，以盡早發現復發或是惡變的病例[7]。

綜上所述，PDB的發病特征為：發病率低，以散發為主，患者年齡相對較輕，男性居多，多累及在四肢長骨，ALP、tP1NP均有明顯升高，而且多骨型高于單骨型，血鈣正常或偏低，X線、全身骨掃描核素顯像及骨骼病理會有相應改變，Zol治療有效。